Arzneimittel-Elimination und Clearance

Elimination ist der irreversible Verlust eines Arzneimittels aus dem Körper, der durch die Ausscheidung des unveränderten Arzneimittels (hauptsächlich über die Nieren) und durch Metabolismus erfolgt. Clearance ist der Parameter, der die Elimination quantifiziert: Es ist das Volumen Plasma, das pro Zeiteinheit von einem Arzneimittel befreit wird, und ist der einzige Parameter, der die Gesamtexposition eines Arzneimittels bei einer gegebenen Dosis bestimmt.

Definition

Clearance ist die Proportionalitätskonstante, die die Eliminationsrate eines Arzneimittels mit der Plasmakonzentration in Beziehung setzt; operationell ist es das Volumen Plasma, aus dem das Arzneimittel pro Zeiteinheit vollständig entfernt wird, und die Gesamt-Clearance des Körpers ist die Summe der Clearances aller eliminierenden Organe.

Scope

Dieses Thema behandelt, wie Arzneimittel den Körper verlassen – renale Exkretion und hepatischer Metabolismus als Hauptwege – und den Clearance-Parameter, der die Eliminationskapazität zusammenfasst. Es befasst sich mit der Additivität von Organ-Clearances, dem physiologischen Modell der hepatischen Clearance und der Rolle der Nierenfunktionsschätzung. Es ist konzeptionell und lehrreich und bietet keine Dosierungsanweisungen.

Core questions

• Auf welchen Wegen – renal, hepatisch und andere – wird ein bestimmtes Arzneimittel eliminiert?
• Warum ist die Clearance der Parameter, der die Steady-State-Exposition steuert, und nicht die Halbwertszeit?
• Wie beeinflussen Organblutfluss, intrinsische Clearance und Proteinbindung die hepatische Elimination?
• Wie wird die Nierenfunktion quantifiziert, wenn es um renal eliminierte Arzneimittel geht?

Key concepts

• Gesamt-Körper- (systemische) Clearance
• Additivität der Organ-Clearances
• Renale Clearance (Filtration, Sekretion, Reabsorption)
• Hepatische Clearance und Extraktionsrate
• Intrinsische Clearance
• Glomeruläre Filtrationsrate und ihre Schätzung
• Enterohepatischer Kreislauf
• Flusslimitierte versus kapazitätslimitierte Elimination

Mechanisms

Clearance drückt die Gesamtfähigkeit des Körpers aus, ein Arzneimittel zu eliminieren, und ist der einzige pharmakokinetische Parameter, der die Gesamtarzneimittelexposition bei einer gegebenen Dosis steuert (Rowland, Benet & Graham, 1973; Toutain & Bousquet-Mélou, 2004). Da verschiedene Organe Arzneimittel parallel eliminieren, ist die Gesamt-Clearance die Summe der renalen, hepatischen und anderer Organ-Clearances. Die hepatische Clearance hängt vom Leberblutfluss, der intrinsischen metabolischen Kapazität hepatischer Enzyme und dem ungebundenen Anteil des Arzneimittels ab; bei Arzneimitteln mit hoher Extraktion wird sie durch den Blutfluss begrenzt und bei Arzneimitteln mit geringer Extraktion durch die Enzymaktivität (Wilkinson & Shand, 1975). Die renale Elimination kombiniert glomeruläre Filtration, aktive tubuläre Sekretion und Reabsorption, daher ist die Schätzung der glomerulären Filtrationsrate zentral für die Charakterisierung renal eliminierter Arzneimittel (Levey et al., 2009). Einige Arzneimittel und Metaboliten werden in der Galle ausgeschieden, aus dem Darm reabsorbiert und in den Kreislauf zurückgeführt – enterohepatischer Kreislauf – was ihre Persistenz verlängern kann (Roberts et al., 2002).

Clinical relevance

Clearance ist der Parameter, der die Erhaltungsdosis mit der durchschnittlichen Steady-State-Konzentration verknüpft, und eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion reduziert die Clearance und erhöht die Exposition. Dieser Eintrag erklärt die Determinanten der Elimination, damit eine solche Argumentation verstanden werden kann; er beschreibt Prinzipien und ist keine Grundlage für die Anpassung von Dosen für eine Einzelperson.

Evidence & guidelines

Die Schätzung der glomerulären Filtrationsrate unter Verwendung validierter kreatininbasierter Gleichungen (Levey et al., 2009) untermauert die Nierenfunktionsbeurteilung in der pharmakokinetischen Argumentation und in regulatorischen Leitlinien zur Dosierung bei Nierenfunktionsstörung. Das physiologische Clearance-Modell (Wilkinson & Shand, 1975) und die grundlegenden Clearance-Konzepte (Rowland et al., 1973) sind in klinischen Pharmakokinetik-Referenzen kodifiziert.

History

Clearance wurde in den frühen 1970er Jahren als zentraler organisierender Parameter der Pharmakokinetik etabliert (Rowland, Benet & Graham, 1973), und die physiologische Abhängigkeit der hepatischen Clearance vom Blutfluss und der intrinsischen Aktivität wurde kurz darauf formalisiert (Wilkinson & Shand, 1975). Auf renaler Seite verfeinerten aufeinanderfolgende Schätzungsgleichungen für die glomeruläre Filtrationsrate, die in der CKD-EPI-Gleichung (Levey et al., 2009) kulminierten, die Quantifizierung der renalen Eliminationskapazität.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Leslie Z. Benet
• Grant R. Wilkinson
• Andrew S. Levey
• Pierre-Louis Toutain

Seminal works

• rowland-1973
• wilkinson-shand-1975
• levey-2009

Frequently asked questions

Warum wird gesagt, dass die Clearance und nicht die Halbwertszeit die Arzneimittelexposition steuert?

Die Clearance setzt die Eliminationsrate direkt mit der Plasmakonzentration in Beziehung, sodass sie bei einer gegebenen Dosierungsrate die durchschnittliche Steady-State-Konzentration und die Gesamtexposition bestimmt. Die Halbwertszeit ist ein abgeleiteter Parameter, der sowohl von der Clearance als auch vom Verteilungsvolumen abhängt.

Was sind die Hauptwege der Arzneimittel-Elimination?

Die Hauptwege sind die renale Ausscheidung des unveränderten Arzneimittels und der hepatische Metabolismus, wobei die biliäre Ausscheidung und andere Organe bei einigen Arzneimitteln eine Rolle spielen. Die Gesamt-Clearance des Körpers ist die Summe der Clearances, die von allen eliminierenden Organen erreicht werden.