Dosierung bei Nieren- und Leberfunktionsstörung

Die Dosierung bei Nieren- und Leberfunktionsstörung befasst sich damit, wie Erkrankungen der Nieren oder der Leber – der wichtigsten Ausscheidungsorgane des Körpers – die Arzneimittelexposition verändern und welche Prinzipien zur Anpassung der Therapie angewendet werden. Wenn ein ausscheidendes Organ beeinträchtigt ist, akkumulieren Arzneimittel und aktive Metaboliten, die von ihm abhängen, was das Toxizitätsrisiko erhöht, es sei denn, die Exposition wird anhand eines Maßes der Organfunktion antizipiert. Das Thema verknüpft Surrogatmarker wie die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate mit vorhergesagten Veränderungen der Clearance.

Definition

Die Untersuchung, wie eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion die Pharmakokinetik von Arzneimitteln und ihren Metaboliten verändert, und der Prinzipien – basierend auf Markern der Organfunktion –, die zur Anpassung der Arzneimittelexposition bei betroffenen Patienten angewendet werden.

Scope

Der Eintrag behandelt, wie Nieren- und Leberfunktionsstörungen die Arzneimittel-Clearance, -Verteilung und -Proteinbindung verändern; die Schätzung der Nierenfunktion zur Antizipation einer veränderten renalen Clearance; das vergleichsweise schwierigere Problem der Vorhersage der hepatischen Clearance; und die konzeptionelle Grundlage für Dosisanpassungen. Es handelt sich um eine Referenzübersicht der zugrunde liegenden Pharmakologie und enthält keine Dosierungen oder Anweisungen zur Dosisanpassung.

Core questions

• Wie verändert eine Nierenfunktionsstörung die Clearance von renal eliminierten Arzneimitteln und aktiven Metaboliten?
• Wie verändert eine Leberfunktionsstörung den Arzneimittelstoffwechsel, die Proteinbindung und die First-Pass-Extraktion?
• Wie werden Marker der Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, Kreatinin-Clearance) verwendet, um eine veränderte Clearance zu antizipieren?
• Warum ist die hepatische Clearance anhand eines einzelnen Labormarkers schwieriger vorherzusagen als die renale Clearance?

Key concepts

• Renale Clearance und der Anteil des unverändert ausgeschiedenen Arzneimittels
• Akkumulation aktiver Metaboliten bei Nierenfunktionsstörung
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate und Kreatinin-Clearance
• Hepatische Clearance, Extraktionsrate und First-Pass-Metabolismus
• Proteinbindung und freie Arzneimittelkonzentration bei Organerkrankungen
• Child-Pugh-Klassifikation der Leberfunktionsstörung
• Initialdosis versus Erhaltungsdosis bei Funktionsstörung

Mechanisms

Die Nieren und die Leber eliminieren die meisten Arzneimittel, sodass eine Erkrankung eines dieser Organe in der Regel die Elimination reduziert und die Exposition erhöht. Bei Nierenfunktionsstörungen akkumulieren Arzneimittel und aktive Metaboliten, die überwiegend über die Niere ausgeschieden werden, proportional zum Verlust der Filtration; das Ausmaß wird anhand von Schätzungen der Nierenfunktion wie der Kreatinin-Clearance (Cockcroft und Gault) oder der geschätzten glomerulären Filtrationsrate aus standardisiertem Kreatinin (Levey und Kollegen) antizipiert. Eine Leberfunktionsstörung ist komplexer: Verbeeck beschreibt, wie Zirrhose die funktionelle Hepatozytenmasse und die Aktivität metabolischer Enzyme reduziert, den hepatischen Blutfluss und die First-Pass-Extraktion verändert und die Plasmaproteinsynthese senkt, sodass die metabolische Clearance, die Bioverfügbarkeit und das Verhältnis von gebundenem zu freiem Arzneimittel gleichzeitig und in gegenläufigen Richtungen verändert werden können. Da kein einzelner Laborwert die hepatische Arzneimittelverarbeitungskapazität so zusammenfasst, wie Filtrationsschätzungen die renale Clearance zusammenfassen, ist die Vorhersage der Exposition bei Lebererkrankungen intrinsisch schwieriger. Rowland und Tozer liefern die Clearance- und Verteilungsprinzipien, die diese Organveränderungen mit den erwarteten Arzneimittelkonzentrationen verbinden, einschließlich der Unterscheidung zwischen Initialdosen (bestimmt durch das Verteilungsvolumen) und Erhaltungsdosen (bestimmt durch die Clearance).

Clinical relevance

Dieses Thema untermauert die sorgfältige Bewertung, wie Organfunktionsstörungen Medikamente beeinflussen, und die Begründung für Leitlinien zur Dosisanpassung. Es beschreibt die pharmakologische Argumentation, die die Organfunktion mit der Arzneimittelexposition verknüpft und eine kritische Lektüre der Evidenz unterstützt; es liefert keine Dosierungen, Dosisanpassungsregeln oder Behandlungsempfehlungen und ersetzt nicht die aktuellen klinischen Leitlinien.

Epidemiology

Nieren- und Leberfunktionsstörungen sind bei hospitalisierten und älteren Patienten häufig, und Arzneimittel, die über das betroffene Organ ausgeschieden werden, sind häufig an unerwünschten Ereignissen beteiligt, wenn die Exposition nicht antizipiert wird. Regulierungsbehörden verlangen für viele neue Arzneimittel spezielle pharmakokinetische Studien bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen, um die Kennzeichnung zu informieren.

History

Die quantitative Untersuchung der Dosierung bei Organfunktionsstörungen entwickelte sich mit der Reifung der klinischen Pharmakokinetik. Die Cockcroft-Gault-Gleichung (1976) lieferte eine einfache Schätzung der Kreatinin-Clearance am Krankenbett, die für die renale Dosisanpassung von zentraler Bedeutung wurde, und spätere Gleichungen aus der Modification of Diet in Renal Disease-Studie verfeinerten die Schätzung der glomerulären Filtrationsrate aus standardisiertem Kreatinin. Die hepatische Dosierung ist empirischer geblieben und stützt sich eher auf zusammengesetzte klinische Scores als auf ein direktes Maß der arzneimittelmetabolisierenden Kapazität.

Debates

Welche Schätzung der Nierenfunktion sollte die renale Dosisanpassung leiten?

Schätzungen der Kreatinin-Clearance am Krankenbett und gleichungsbasierte Schätzungen der glomerulären Filtrationsrate können unterschiedliche Werte ergeben und wurden für unterschiedliche Zwecke abgeleitet; welche für die Arzneimitteldosierung zu verwenden ist und wie mit extremen Körpergrößen umzugehen ist, bleibt eine aktive methodische Frage.

Kann die hepatische Arzneimittel-Clearance aus Routinemarkern vorhergesagt werden?

Im Gegensatz zur Nierenfunktion gibt es keinen einzelnen Marker für die hepatische arzneimittelmetabolisierende Kapazität; zusammengesetzte Scores wie Child-Pugh korrelieren nur lose mit der Clearance spezifischer Arzneimittel, sodass die Vorhersage der Exposition bei Lebererkrankungen unsicher ist.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Andrew Levey
• Donald Cockcroft
• Henry Gault

Seminal works

• verbeeck-2008
• levey-2006
• cockcroft-gault-1976

Frequently asked questions

Warum verändert eine Nieren- oder Lebererkrankung die benötigte Arzneimittelmenge?

Diese Organe eliminieren die meisten Arzneimittel. Wenn ihre Funktion nachlässt, werden Arzneimittel und aktive Metaboliten langsamer ausgeschieden und akkumulieren; die Exposition wird anhand eines Maßes der Organfunktion antizipiert, damit die Therapie angepasst werden kann, um Toxizität zu vermeiden.

Warum ist die Dosierung bei Lebererkrankungen schwieriger vorherzusagen als bei Nierenerkrankungen?

Die Nierenfunktion kann mit Markern wie der Kreatinin-Clearance oder der geschätzten glomerulären Filtrationsrate geschätzt werden, aber es gibt keinen äquivalenten einzelnen Marker für die arzneimittelmetabolisierende Kapazität der Leber, und Lebererkrankungen verändern gleichzeitig den Stoffwechsel, den Blutfluss und die Proteinbindung.