Pädiatrische Pharmakologie

Die pädiatrische Pharmakologie untersucht, wie Säuglinge und Kinder Medikamente verarbeiten und darauf reagieren, während ihre Organe reifen. Der Ausdruck „Kinder sind keine kleinen Erwachsenen“ fasst die zentrale Erkenntnis zusammen: Die Absorption, Verteilung, der Metabolismus und die Elimination von Medikamenten ändern sich kontinuierlich von der Neugeborenenperiode bis zur Adoleszenz, sodass Exposition und Wirkung nicht durch einfaches Skalieren von Erwachsenendaten nach Körpergewicht vorhergesagt werden können. Die Entwicklungspharmakologie liefert den konzeptionellen Rahmen zum Verständnis dieser altersabhängigen Unterschiede.

Definition

Der Zweig der klinischen Pharmakologie, der sich mit der altersabhängigen Reifung der Arzneimittelabsorption, -verteilung, des -metabolismus und der -elimination bei Säuglingen und Kindern sowie damit befasst, wie diese entwicklungsbedingten Veränderungen die Arzneimittelexposition und -reaktion beeinflussen.

Scope

Der Eintrag behandelt die entwicklungsphysiologischen Grundlagen, die die Arzneimitteldisposition über pädiatrische Altersgruppen hinweg – Neugeborene, Säuglinge, Kinder und Jugendliche – prägen, einschließlich der Reifung von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen und der Nierenfunktion, Veränderungen der Körperzusammensetzung und der Proteinbindung sowie die Konsequenzen für die Vorhersage der Arzneimittelexposition. Es handelt sich um eine Referenzübersicht zur Entwicklungspharmakologie und enthält keine pädiatrischen Dosierungs- oder Behandlungsanweisungen.

Core questions

• Wie reifen arzneimittelmetabolisierende Enzyme und die Nierenfunktion von der Geburt bis zur Adoleszenz?
• Warum verändert die Körperzusammensetzung (Wasser, Fett und Proteinbindung) in verschiedenen Altersstufen das Verteilungsvolumen eines Medikaments?
• Wann kann die pädiatrische Exposition von Erwachsenen extrapoliert werden, und wann sind dedizierte pädiatrische Studien erforderlich?
• Welche Rolle spielt das therapeutische Drug Monitoring, wenn die pädiatrische Pharmakokinetik stark variiert?

Key concepts

• Entwicklungspharmakologie (Ontogenese der Arzneimittelverarbeitung)
• Pädiatrische Alterseinstufung (Neugeborenes, Säugling, Kind, Jugendlicher)
• Reifung von Cytochrom P450 und anderen Enzymen
• Altersabhängige renale Clearance
• Körperzusammensetzung und Verteilungsvolumen
• Plasmaproteinbindung bei Neugeborenen
• Therapeutisches Drug Monitoring bei Neugeborenen

Mechanisms

Die Arzneimitteldisposition bei Kindern wird durch Organsysteme gesteuert, die nach unterschiedlichen Zeitplänen reifen. Kearns und Kollegen beschreiben, wie der Magen-pH-Wert, die Magenentleerung und der intestinale Transport die orale Absorption im frühen Leben beeinflussen; wie ein relativ größerer Anteil an Körperwasser und eine geringere Plasmaproteinbindung das Verteilungsvolumen vieler Medikamente bei Neugeborenen erhöhen; wie die wichtigsten arzneimittelmetabolisierenden Enzyme charakteristischen ontogenetischen Mustern folgen, wobei einige Wege bei der Geburt unreif sind und andere die Aktivität von Erwachsenen im Kindesalter vorübergehend übertreffen; und wie die glomeruläre Filtration und die tubuläre Funktion in den ersten Wochen bis Monaten des Lebens stark ansteigen. Da sich diese Prozesse schnell ändern und zwischen Individuen variieren, kann die Exposition für Medikamente mit geringer therapeutischer Breite schwer vorherzusagen sein; Touw und Kollegen veranschaulichen, wie das therapeutische Drug Monitoring eingesetzt wird, um die Aminoglykosid-Exposition bei Neugeborenen zu individualisieren. Rowland und Tozer liefern die pharmakokinetischen Prinzipien, die diese Reifungsänderungen mit den erwarteten Arzneimittelkonzentrationen verbinden.

Clinical relevance

Die Entwicklungspharmakologie untermauert die kritische Lektüre pädiatrischer Arzneimittelinformationen, von denen ein Großteil von Erwachsenen extrapoliert wird, da Kinder in Studien unterrepräsentiert sind. Das Thema beschreibt, warum altersspezifische Daten und Überwachung erforderlich sind, und unterstützt die Bewertung der Evidenz; es ist keine Quelle für pädiatrische Dosierungen und ersetzt keine pädiatrische klinische Leitlinie.

Epidemiology

Historisch gesehen wurde ein großer Teil der bei Kindern verwendeten Medikamente off-label oder ohne Zulassung für die pädiatrische Anwendung verschrieben, was die Knappheit dedizierter pädiatrischer Studien widerspiegelt. Regulierungsprogramme, die pädiatrische Untersuchungen vorschreiben oder Anreize dafür schaffen, haben seither die Evidenzbasis erweitert, doch bleiben Lücken bestehen, insbesondere für Neugeborene.

History

Die moderne pädiatrische Pharmakologie wurde teilweise durch Tragödien Mitte des 20. Jahrhunderts geprägt, darunter das „Gray-Baby-Syndrom“ durch Chloramphenicol, das zeigte, dass ein unreifer Metabolismus eine für Erwachsene geeignete Dosis in eine toxische umwandeln konnte. Diese Lehren führten zur Erkenntnis, dass die Arzneimittelverarbeitung mit dem Alter reift, und später zu regulatorischen Rahmenbedingungen, die sicherstellen sollen, dass Medikamente, die bei Kindern angewendet werden, auch an Kindern untersucht werden.

Debates

Inwieweit können Daten von Erwachsenen und älteren Kindern auf jüngere Kinder und Neugeborene extrapoliert werden?

Die Extrapolation kann die Belastung durch pädiatrische Studien verringern, aber die schnelle und ungleichmäßige Reifung von Enzymen und Nierenfunktion – am ausgeprägtesten bei Neugeborenen – begrenzt, wie sicher angenommen werden kann, dass die Exposition von Erwachsenen oder älteren Kindern anwendbar ist, und das angemessene Gleichgewicht bleibt umstritten.

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Daniel Touw

Seminal works

• kearns-2003
• touw-2009

Frequently asked questions

Warum werden Kinder in der Pharmakologie als „keine kleinen Erwachsenen“ beschrieben?

Da die Organe, die Medikamente absorbieren, metabolisieren und eliminieren, im Kindesalter unterschiedlich schnell reifen, können altersspezifische Unterschiede in der Arzneimittelverarbeitung nicht einfach durch Skalierung einer Erwachsenendosis auf das Körpergewicht eines Kindes reproduziert werden.

Warum werden viele Medikamente, die bei Kindern angewendet werden, off-label gekennzeichnet?

Kinder waren historisch in klinischen Studien unterrepräsentiert, sodass für viele Medikamente keine dedizierten pädiatrischen Studien vorlagen; Regulierungsprogramme haben seither versucht, die pädiatrische Forschung zu verstärken, obwohl Lücken bestehen bleiben.