Veränderte Pharmakokinetik bei Krankheiten (Nieren-/Leberfunktionsstörung)

Nieren- und Leberfunktionsstörungen sind die beiden Organversagen, die die Pharmakokinetik von Medikamenten am vorhersehbarsten verändern. Da Niere und Leber die wichtigsten Wege des Körpers zur Eliminierung von Medikamenten und deren Metaboliten sind, führt ein Rückgang der Nieren- oder Leberfunktion zu einer verminderten Clearance, einer verlängerten Halbwertszeit und kann die Medikamentenexposition erhöhen – und eine Beeinträchtigung verändert auch die Medikamentenverteilung und den Metabolismus durch sekundäre Effekte auf die Proteinbindung, den Flüssigkeitshaushalt und die Durchblutung.

Definition

Veränderte Pharmakokinetik bei Krankheiten bezieht sich auf die systematischen Veränderungen in der Medikamentenabsorption, -verteilung, -metabolismus und -elimination, die durch Organfunktionsstörungen – hauptsächlich Nieren- und Leberfunktionsstörungen – hervorgerufen werden und die Clearance reduzieren sowie die Medikamentenexposition im Vergleich zu Personen mit normaler Organfunktion modifizieren.

Scope

Dieses Thema behandelt, wie eine eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion die Absorption, Verteilung, den Metabolismus und die Elimination von Medikamenten verändert: reduzierte renale Clearance von Medikamenten und aktiven Metaboliten; reduzierter hepatischer Metabolismus und veränderte First-Pass-Extraktion; sowie die indirekten Auswirkungen von Organerkrankungen auf die Plasmaproteinbindung, das Verteilungsvolumen und die Expression von Transportern und Enzymen. Es handelt sich um ein mechanistisches Referenzthema und liefert keine Dosierungsregeln.

Core questions

• Wie verändert eine reduzierte Nierenfunktion die Clearance von renal eliminierten Medikamenten und Metaboliten?
• Wie verändert eine Leberfunktionsstörung den Medikamentenmetabolismus und die First-Pass-Extraktion?
• Wie verändern Organerkrankungen die Proteinbindung und das Verteilungsvolumen?
• Warum ist die Auswirkung der Beeinträchtigung bei einigen Medikamenten größer als bei anderen?

Key concepts

• Renale Clearance und glomeruläre Filtration
• Hepatische Clearance und Extraktionsrate
• First-Pass-Metabolismus
• Akkumulation aktiver und toxischer Metaboliten
• Veränderungen der Plasmaproteinbindung
• Verschiebungen des Verteilungsvolumens
• Verlängerung der Halbwertszeit

Mechanisms

Die Niere eliminiert viele Medikamente und wasserlösliche Metaboliten durch glomeruläre Filtration und tubulären Transport, sodass eine reduzierte glomeruläre Filtrationsrate die renale Clearance senkt und die Akkumulation aktiver oder toxischer Metaboliten ermöglichen kann (Hartmann et al., 2010). Die Leber eliminiert Medikamente durch Metabolismus und biliäre Exkretion; eine Leberfunktionsstörung reduziert die Kapazität der metabolisierenden Enzyme und verändert durch die Senkung des portalen Blutflusses und die Störung der sinusoidalen Architektur die First-Pass-Extraktion, sodass die orale Bioverfügbarkeit von Medikamenten mit hoher Extraktion ansteigen kann (Verbeeck, 2008). Beide Erkrankungen verändern auch die Plasmaproteinkonzentrationen und -bindung, verschieben den Flüssigkeitshaushalt und das Verteilungsvolumen und können die Expression von metabolisierenden Enzymen und Transportern modulieren, sodass Expositionsänderungen eine Kombination aus reduzierter Clearance und veränderter Verteilung widerspiegeln (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Nieren- und Leberfunktionsstörungen gehören zu den häufigsten Gründen, warum die Medikamentenexposition vom typischen Erwachsenen abweicht, was sie für die Evidenzbewertung und die regulatorischen Anforderungen an Studien zu Organfunktionsstörungen zentral macht. Dieser Eintrag erklärt die Veränderungen der Disposition zu Referenz- und Bildungszwecken; er beschreibt Mechanismen und ist keine Grundlage für Dosierungen oder individuelle Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Das Verständnis hier beruht auf klinisch-pharmakologischen Übersichten zur Disposition bei Organfunktionsstörungen. Regulierungsbehörden fordern und geben Leitlinien für spezielle pharmakokinetische Studien bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen während der Arzneimittelentwicklung, die charakterisieren, wie die Beeinträchtigung die Exposition für ein bestimmtes Medikament verschiebt.

History

Ab den 1970er Jahren etablierte die klinische Pharmakologie, dass Organversagen die Medikamentenhandhabung systematisch verändert, wobei der hepatische First-Pass-Metabolismus bei Lebererkrankungen und die renale Elimination bei Nierenversagen als führende Mechanismen dokumentiert wurden. Diese Arbeit untermauert die moderne Erwartung, dass Medikamente bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen charakterisiert werden müssen.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Warum erhöht eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung die Medikamentenexposition?

Diese Organe sind die Hauptwege zur Eliminierung von Medikamenten; wenn ihre Funktion nachlässt, sinkt die Clearance und die Halbwertszeit verlängert sich, sodass eine gegebene Dosis höhere und länger anhaltende Medikamentenkonzentrationen erzeugt.

Betrifft die Beeinträchtigung jedes Medikament gleichermaßen?

Nein. Der Effekt ist am größten für Medikamente, die stark vom beeinträchtigten Organ für die Elimination abhängen, und kleiner für Medikamente, die hauptsächlich über das andere Organ oder über Wege eliminiert werden, die von der Krankheit nicht betroffen sind.