Epigenetische Vererbung durch Mitose

Epigenetische Vererbung durch Mitose ist die Weitergabe von Genexpressionszuständen und Chromatin-Konfigurationen von einer Mutterzelle an ihre beiden Tochterzellen bei jeder somatischen Teilung. Sie ist die Grundlage einer stabilen zellulären Identität: Wenn sich eine Zelle teilt, erben ihre Nachkommen nicht nur das Genom, sondern auch eine Erinnerung daran, welche Gene an- und abgeschaltet waren, sodass eine differenzierte Linie differenziert bleibt.

Definition

Epigenetische Vererbung durch Mitose ist die Übertragung vererbbarer Chromatinzustände oder Expressionsprogramme von einer sich teilenden Zelle auf ihre Tochterzellen durch andere Mechanismen als DNA-Sequenzänderungen, sodass die Tochterzellen den elterlichen Regulationszustand rekonstituieren.

Scope

Das Thema behandelt, wie Chromatinzustände die disruptiven Ereignisse der S-Phase und Mitose – Histonverdrängung und -verdünnung, vorübergehender Transkriptionsverlust und Chromosomenkondensation – überleben und wie sie danach wiederhergestellt werden. Es konzentriert sich auf die somatische (mitotische) Vererbung und behandelt das Thema als Molekular- und Entwicklungsbiologie, nicht als klinische Beratung.

Core questions

• Wie überlebt ein Chromatinzustand die DNA-Replikation, wenn elterliche Histone auf zwei Tochterstränge zweifach verdünnt werden?
• Was ermöglicht es, dass eine sich selbst erhaltende Markierung wiederhergestellt und nicht über aufeinanderfolgende Teilungen progressiv verloren geht?
• Wie wird die transkriptionelle Erinnerung während der Mitose aufrechterhalten, wenn die meisten Transkriptionen abgeschaltet sind?

Key concepts

• Mitotische Vererbbarkeit von Expressionszuständen
• Histon-Recycling und -Verdünnung bei der Replikation
• Wiederherstellung von Markierungen vor der nächsten S-Phase
• Mitotisches Bookmarking
• Stabilität versus Reversibilität des Zellgedächtnisses

Key theories

Selbst-templatisierende Wiederherstellung verdünnter Markierungen

Da elterliche Histone und ihre Modifikationen zwischen den beiden Tochtersträngen aufgeteilt und dadurch verdünnt werden, wird angenommen, dass eine getreue Vererbung von Writer-Enzymen abhängt, die die verbleibende elterliche Markierung erkennen und auf neu abgelagerte Histone kopieren, wodurch das vollständige Muster vor der nächsten Teilung wiederhergestellt wird.

Mechanisms

Während der S-Phase werden Nukleosomen vor der Replikationsgabel zerlegt, und elterliche Histone werden auf beide Tochterstränge verteilt, wo sie mit neu synthetisierten Histonen gemischt werden; dies halbiert die Dichte jeder Modifikation. Eine getreue Vererbung erfordert daher, dass die verbleibenden elterlichen Markierungen als Vorlage für die Modifikation neuer Histone dienen, oft durch Writer-Enzyme, die durch ihr eigenes Produkt rekrutiert werden. In der Mitose bedrohen Kondensation und die Abschaltung der meisten Transkription regulatorische Informationen, und eine vorgeschlagene Lösung ist das mitotische Bookmarking, bei dem bestimmte Faktoren oder Markierungen mit Schlüssel-Loci assoziiert bleiben, um diese für eine schnelle Reaktivierung zu kennzeichnen. Zusammen ermöglichen die replikationsgekoppelte Wiederherstellung und das Bookmarking den Tochterzellen, den elterlichen Chromatinzustand wieder aufzubauen.

Clinical relevance

Eine getreue mitotische Vererbung hält differenzierte Zellen stabil, und Fehler dieser Treue werden im Kontext aberranter Zellzustände diskutiert; das Thema erscheint daher in der grundlegenden Genetiklehre. Es beschreibt, wie Gedächtnis weitergegeben wird und ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen oder Behandlungen.

History

Hinweise darauf, dass Expressionszustände die Zellteilung überdauern können, sammelten sich im Laufe des 20. Jahrhunderts aus Studien zur Positionseffekt-Variegation, X-Inaktivierung und Polycomb-Silencing. Die molekulare Rahmung wurde durch den Histon-Code-Vorschlag und detaillierte Studien darüber, wie sich Nukleosomen und ihre Markierungen an der Replikationsgabel verhalten, präzisiert, was die mitotische Vererbung als ein Problem der Wiederherstellung verdünnter Informationen in jedem Zellzyklus neu definierte.

Debates

Sind Histonmodifikationen wirklich vererbbare Träger des Gedächtnisses oder nachgeschaltete Signale?

Ob Histonmarkierungen selbst sich selbst vermehrende Vererbungseinheiten sind oder in jedem Zyklus durch sequenzspezifische Faktoren und DNA-Methylierung wiederhergestellt werden, bleibt umstritten; sowohl die Wiederherstellung durch Lese-Schreib-Schleifen als auch die Neuanweisung durch vorgeschaltete Regulatoren werden in verschiedenen Systemen unterstützt.

Key figures

• Genevieve Almouzni
• Danny Reinberg
• Robin Allshire
• C. David Allis

Seminal works

• allis-jenuwein-2001
• probst-2009
• margueron-reinberg-2011

Frequently asked questions

Wie wird der An-/Aus-Zustand eines Gens gespeichert, wenn sich eine Zelle teilt?

Chromatinmarkierungen und recycelte elterliche Histone, die auf die Tochterstränge übertragen werden, dienen als Vorlagen, und Writer-Enzyme stellen das vollständige Muster nach der Replikation wieder her, sodass jede Tochter den elterlichen Expressionszustand wieder aufbaut.

Was ist mitotisches Bookmarking?

Es ist die Beibehaltung bestimmter Faktoren oder Markierungen an Schlüsselgenen während der Mitose, wenn die meisten Transkriptionen abgeschaltet sind, damit diese Gene schnell reaktiviert werden können, sobald die Zelle die Teilung beendet.