Chromatin und epigenetische Vererbung

Chemische Modifikationen an der DNA und an den Histonproteinen, die sie verpacken, bestimmen, ob ein Gen zugänglich oder stillgelegt ist. Da diese Modifikationen durch Zellteilung kopiert werden können, ermöglichen sie die Vererbung von Expressionszuständen, ohne die DNA-Sequenz zu verändern.

Definition

Chromatinbasierte epigenetische Vererbung ist die Übertragung von Genexpressionszuständen durch DNA-Methylierung und Histonmodifikationen, die die Chromatinzugänglichkeit verändern und während der Zellteilung kopiert werden, ohne jegliche Veränderung der DNA-Sequenz.

Scope

Dieses Thema behandelt die DNA-Methylierung und ihre Rolle bei der stabilen Stilllegung, die kovalente Modifikation von Histonschwänzen und das daraus resultierende offene oder geschlossene Chromatin, die ATP-abhängige Chromatin-Remodellierung, die Weitergabe von Chromatinzuständen durch DNA-Replikation und das Konzept der epigenetischen Vererbung über Zell- und Organismengenerationen hinweg. Es behandelt die vererbbare chromatinbasierte Regulation; sequenzspezifische und RNA-vermittelte Kontrollen werden in den angrenzenden Themen behandelt.

Core questions

• Wie stillt die DNA-Methylierung Gene und bleibt stabil durch Replikation?
• Wie öffnen oder schließen Histonmodifikationen Chromatin, um den Zugang zu Genen zu steuern?
• Wie positionieren Chromatin-Remodellierungskomplexe Nukleosomen neu?
• Wie werden Chromatinzustände kopiert, sodass Genexpressionsmuster vererbt werden?

Key concepts

• DNA-Methylierung und Gen-Stilllegung
• Histonmodifikationen und der Histon-Code
• Offenes Euchromatin versus geschlossenes Heterochromatin
• ATP-abhängige Chromatin-Remodellierung
• Vererbbarkeit von Chromatinzuständen

Mechanisms

Methylgruppen, die an Cytosine angefügt werden, und eine Vielzahl chemischer Modifikationen an Histonschwänzen rekrutieren Proteine, die entweder Chromatin zu inaktivem Heterochromatin verdichten oder es offen und aktiv halten; Remodellierungskomplexe verschieben oder entfernen Nukleosomen, um regulatorische Sequenzen freizulegen, und Wartungsenzyme stellen Methylierungs- und Histonmodifikationen auf neu replizierter DNA wieder her, sodass der Zustand in den Tochterzellen erhalten bleibt.

Clinical relevance

Abweichende DNA-Methylierung und Histonmodifikation sind Kennzeichen von Krebs und mehreren Entwicklungsstörungen; epigenetische Marker dienen als Biomarker, und Medikamente, die auf Methylierungs- und Histon-modifizierende Enzyme abzielen, werden in der Onkologie eingesetzt; das Gebiet wird hier zum Verständnis und nicht als klinische Leitlinie dargestellt.

History

Waddington führte den Begriff Epigenetik in den 1940er Jahren ein, um zu beschreiben, wie der Genotyp zum Phänotyp führt; die molekulare Ära begann mit der Erkenntnis der DNA-Methylierung als stilllegender Marker und beschleunigte sich mit der Entdeckung Histon-modifizierender Enzyme um das Jahr 2000, wodurch Chromatin als vererbbare Regulationsebene etabliert wurde.

Debates

Transgenerationale epigenetische Vererbung bei Säugetieren

Ob epigenetische Marker bei Säugetieren über Generationen hinweg übertragen werden können, um Phänotypen der Nachkommen zu beeinflussen, ist umstritten, da die meisten Marker in der Keimbahn zurückgesetzt werden und eindeutige Beweise beim Menschen begrenzt sind, obwohl eine solche Vererbung bei Pflanzen und einigen Tieren gut dokumentiert ist.

Key figures

• Conrad Waddington
• C. David Allis
• Adrian Bird

Seminal works

• allis2007

Frequently asked questions

Wie kann Genexpression ohne Veränderung der DNA vererbt werden?

Marker wie DNA-Methylierung und Histonmodifikationen befinden sich auf der DNA und ihren Verpackungsproteinen; spezialisierte Enzyme kopieren diese Marker nach der Replikation auf die neue DNA, sodass Tochterzellen denselben Ein- oder Aus-Zustand jedes Gens erben.

Was ist der Unterschied zwischen Euchromatin und Heterochromatin?

Euchromatin ist locker gepackt und im Allgemeinen für die Transkriptionsmaschinerie zugänglich, sodass seine Gene exprimiert werden können, während Heterochromatin dicht gepackt und typischerweise stillgelegt ist; epigenetische Marker helfen zu bestimmen, welche Regionen welchen Zustand annehmen.