Graduierte Dosis-Wirkungs-Kurven und sigmoide Form

Eine graduierte Dosis-Wirkungs-Kurve stellt die Größe einer kontinuierlich variablen Reaktion in einem einzelnen biologischen System gegen die Dosis oder Konzentration eines Medikaments dar. Wenn die Dosisachse logarithmisch ist, nimmt die Beziehung typischerweise eine charakteristische sigmoide (S-förmige) Form an: geringe Wirkung bei sehr niedrigen Dosen, ein steiler, nahezu linearer Anstieg über einen mittleren Bereich und ein Plateau, wenn die maximale Wirkung erreicht wird.

Definition

Eine graduierte Dosis-Wirkungs-Kurve ist eine Darstellung der kontinuierlich abgestuften Größe eines pharmakologischen Effekts in einem individuellen System gegen die Arzneimitteldosis oder -konzentration, konventionell auf einer logarithmischen Dosisachse gezeichnet, wo sie eine sigmoide Form annimmt, begrenzt durch eine Grundlinie und eine maximale Wirkung (Emax).

Scope

Dieses Thema behandelt die Konstruktion und das Ablesen graduierter Dosis-Wirkungs-Kurven, warum die logarithmische Dosisachse eine Sigmoidform erzeugt, die Bedeutung der unteren und oberen Asymptoten und des steilen mittleren Bereichs sowie wie sich die Kurve von der populationsbasierten quantalen Form unterscheidet. Es dient als Referenz- und Bildungsmaterial und gibt keine Dosierungsanleitung.

Core questions

• Was misst eine graduierte Dosis-Wirkungs-Kurve, und wie unterscheidet sie sich von einer quantalen Kurve?
• Warum erzeugt die Auftragung der Wirkung gegen den Logarithmus der Dosis eine sigmoide Form?
• Was stellen die untere Asymptote, der steile mittlere Bereich und das obere Plateau der Kurve dar?
• Wie werden Potenz und maximale Wirkung aus einer graduierten Kurve abgelesen?

Key concepts

• Graduierte (kontinuierliche) Reaktion
• Logarithmische Dosisachse
• Sigmoide Form
• Untere und obere Asymptoten
• Maximale Wirkung (Emax)
• Steiler mittlerer Bereich und Kurvenposition
• Lineare (arithmetische) versus semi-logarithmische Darstellung

Mechanisms

Bei einer graduierten Reaktion variiert die Wirkung kontinuierlich mit der Dosis, was den zunehmenden Anteil der beteiligten Zielmoleküle und die nachgeschaltete Übertragung dieser Beteiligung in eine messbare Ausgabe widerspiegelt. Auf einer arithmetischen Dosisachse ist die Kurve eine rechtwinklige Hyperbel, die zu einem Maximum ansteigt; die Transformation der Dosisachse in einen Logarithmus dehnt den Bereich niedriger Dosen und komprimiert den Bereich hoher Dosen, wodurch die Hyperbel in eine symmetrische Sigmoidkurve umgewandelt wird. Die untere Asymptote entspricht der Grundlinie mit vernachlässigbarer Zielbesetzung, der steile zentrale Bereich dem Bereich, in dem kleine Änderungen der Log-Dosis große Änderungen der Wirkung hervorrufen, und das obere Plateau der maximalen Wirkung, die das System erzeugen kann, sobald die Besetzung oder ein nachgeschalteter Schritt sättigend ist. Die Position der Kurve entlang der Dosisachse spiegelt die Potenz wider, während die Höhe des Plateaus die Wirksamkeit widerspiegelt; standardisierte Terminologie für diese Merkmale wird vom IUPHAR-Ausschuss festgelegt, und die Sigmoidkurve wird durch die Hill-Gleichung formalisiert.

Clinical relevance

Die graduierte Dosis-Wirkungs-Kurve ist das konzeptionelle Werkzeug, mit dem die Beziehung zwischen Exposition und Intensität einer Arzneimittelwirkung beschrieben und zwischen verschiedenen Medikamenten verglichen wird. Dieser Eintrag dient als Bildungsreferenz; er charakterisiert, wie Effekte mit der Dosis skalieren, und ist keine Grundlage für die Auswahl von Dosen bei Patienten.

History

Die graduierte Dosis-Wirkungs-Kurve entstand aus der frühen Rezeptorbesetzungstheorie, die den Anteil der besetzten Rezeptoren mit der Größe der Reaktion verknüpfte. Die Verwendung einer logarithmischen Dosisachse zur Linearisierung des steilen mittleren Bereichs wurde zur Standardpraxis in der quantitativen Pharmakologie, und Colquhouns Geschichte zeichnet nach, wie Besetzungsmodelle und Kurvenanpassung die moderne graduierte Kurve konsolidierten.

Key figures

• Archibald Vivian Hill
• Terry Kenakin
• David Colquhoun

Seminal works

• neubig-2003
• colquhoun-2006

Frequently asked questions

Warum ist eine Dosis-Wirkungs-Kurve sigmoid, wenn sie auf einer logarithmischen Dosisachse aufgetragen wird?

Auf einer arithmetischen Achse ist die zugrunde liegende Beziehung eine sättigende Hyperbel; die Logarithmierung der Dosis dehnt den Bereich niedriger Konzentrationen und komprimiert den Bereich hoher Konzentrationen, wodurch die Hyperbel in eine symmetrische S-förmige Kurve mit einem leicht identifizierbaren halbmaximalen Punkt umgewandelt wird.

Was stellt das Plateau am oberen Ende einer graduierten Kurve dar?

Es stellt die maximale Wirkung (Emax) dar, die das System erzeugen kann: Über diesen Punkt hinaus erhöht eine weitere Medikamentenzufuhr die Reaktion nicht, da das Ziel vollständig besetzt ist oder ein nachgeschalteter Schritt geschwindigkeitsbestimmend geworden ist.