Nežádoucí účinky léčiv a toxicita

Nežádoucí účinky léčiv a toxicita léčiv popisují škodlivé, nezamýšlené účinky, jež mohou léčiva vyvolávat při dávkách užívaných k prevenci, diagnostice nebo terapii. Tato oblast klinické farmakologie studuje, jak k takovým škodám dochází, jak jsou klasifikovány a rozpoznávány a jak hostitelské faktory — včetně genetických — ovlivňují, kdo je postižen. Bezpečnost léčiv chápe jako disciplínu, jež stojí vedle terapeutického přínosu, nikoli odděleně od něj.

Definition

Nežádoucí účinek léčiva je zjevně škodlivá nebo nepříjemná reakce vyplývající z intervence spojené s užíváním léčivého přípravku, která předznamenává riziko budoucího podávání a opravňuje k prevenci, specifické léčbě, úpravě dávkovacího schématu nebo vysazení přípravku.

Scope

Oblast orientuje čtenáře ve čtyřech základních okruzích: klasifikaci nežádoucích účinků léčiv, imunitně zprostředkovaných reakcích z přecitlivělosti, orgánové toxicitě — jako je poškození jater a ledvin — a farmakogenomických determinantech individuální susceptibility. Tyto okruhy jsou pojímány jako referenční a vzdělávací témata farmakologie a toxikologie; popisují, jak ke škodám dochází a jak jsou zjišťovány, nikoli jak je klinicky zvládat.

Sub-topics

• Klasifikace nežádoucích účinků léků
• Hypersensitivity and Allergic Drug Reactions
• Organ System Toxicity
• Pharmacogenomics and Adverse Drug Reactions

Core questions

• Jak jsou nežádoucí účinky léčiv definovány, klasifikovány a odlišovány od jiných škod spojených s léčivy?
• Jakými mechanismy se z terapeutického přípravku stává toxická látka poškozující konkrétní orgány?
• Proč někteří pacienti zaznamenají reakce, jež se u většiny nevyskytují?
• Jak je na úrovni populace měřena zátěž nežádoucími účinky léčiv?

Key concepts

• Nežádoucí účinek léčiva (NÚL)
• Reakce typu A (augmentované) a typu B (bizarní)
• Závislost na dávce, časový průběh a susceptibilita (DoTS)
• Idiosynkratická toxicita
• Přecitlivělost na léčivo
• Orgánově specifická toxicita
• Farmakovigilance
• Farmakogenomická susceptibilita

Mechanisms

Nežádoucí účinky léčiv vznikají prostřednictvím různých mechanismů. Augmentované reakce (typ A) jsou zesílenými projevy známé farmakologie léčiva, jsou závislé na dávce a předvídatelné, zatímco bizarní reakce (typ B) jsou z velké části nezávislé na hlavním účinku a často odrážejí imunologické nebo idiosynkratické mechanismy (Edwards a Aronson, 2000). Toxicita může být zprostředkována reaktivními metabolity, mitochondriálním poškozením, oxidačním stresem nebo imunitním rozpoznáváním adduktů léčivo-protein. Susceptibilita se liší v závislosti na genotypu, věku, funkci orgánů a souběžně podávaných léčivech, což je důvodem, proč klasifikační rámce jako DoTS organizují reakce podle závislosti na dávce, časového průběhu a susceptibility (Aronson a Ferner, 2003).

Clinical relevance

Nežádoucí účinky léčiv jsou uznávanou příčinou hospitalizace a nemocniční morbidity a porozumění jejich klasifikaci a mechanismům je základem kritického hodnocení důkazů a farmakovigilance (Pirmohamed et al., 2004). Tato oblast popisuje, jak ke škodám způsobeným léčivy dochází, jak jsou zjišťovány a jak jsou přičítány; je referenčním materiálem pro porozumění vědě o bezpečnosti léčiv a neposkytuje pokyny k dávkování ani individualizovanou léčbu.

Epidemiology

Nežádoucí účinky léčiv tvoří měřitelný podíl hospitalizací; rozsáhlá britská prospektivní studie přičítala přibližně 6,5 % hospitalizací nežádoucím účinkům léčiv, přičemž většina z nich byla hodnocena jako potenciálně preventabilní (Pirmohamed et al., 2004). Zátěž se liší v závislosti na sledovaných léčivech, populaci a použité surveillanční metodě.

Evidence & guidelines

Definice a klasifikace vycházejí z dlouhodobého farmakologického bádání (Edwards a Aronson, 2000; Aronson a Ferner, 2003), zatímco převod genetické susceptibility do praxe je koordinován prostřednictvím organizací, jako je Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (Relling a Klein, 2011). Surveillance se opírá o farmakovigilanční systémy, jež agregují spontánní hlášení a strukturované studie.

History

Systematická pozornost věnovaná poškozením způsobeným léčivy se rozvíjela v průběhu dvacátého století a zintenzivnila se po katastrofě thalidomidu na počátku šedesátých let, jež urychlila vznik moderní farmakovigilance. Rozdělení reakcí podle Rawlinse a Thompsona na augmentované (typ A) a bizarní (typ B) se stalo dominantním didaktickým rámcem, jenž byl později zpřesněn schématy zohledňujícími mechanismus a susceptibilitu, jako je DoTS (Aronson a Ferner, 2003). Éra genomiky přinesla molekulární vysvětlení individuální susceptibility (Relling a Klein, 2011).

Key figures

• Jeffrey K. Aronson
• Robin E. Ferner
• Munir Pirmohamed
• I. Ralph Edwards
• Mary V. Relling

Seminal works

• edwards-aronson-2000
• aronson-ferner-2003
• pirmohamed-2004

Frequently asked questions

Jaký je rozdíl mezi vedlejším účinkem a nežádoucím účinkem léčiva?

V přesném vyjádření je nežádoucí účinek léčiva zjevně škodlivou nebo nepříjemnou odpovědí na léčivo v normálních dávkách, zatímco vedlejší účinek je jakýkoli efekt jiný, než zamýšlený, a nemusí být škodlivý. Pojem nežádoucí reakce je přesnějším termínem v oblasti bezpečnosti léčiv.

Jsou všechny nežádoucí účinky léčiv předvídatelné ze znalosti farmakologie přípravku?

Nikoli. Augmentované reakce (typ A) rozšiřují známé účinky léčiva a jsou do značné míry předvídatelné, avšak bizarní reakce (typ B) — včetně mnoha imunitně zprostředkovaných a idiosynkratických reakcí — nelze ze základního farmakologického účinku snadno předpovědět.