آليات مضادات الفيروسات ونظائر النيوكليوسيدات
تتكاثر الفيروسات داخل الخلايا المضيفة باستخدام آليات المضيف إلى حد كبير، لذا يجب أن تستهدف الأدوية المضادة للفيروسات الخطوات القليلة الخاصة بالفيروس. الاستراتيجية السائدة والأولى تاريخيًا هي نظير النيوكليوسيد (والنيوكليوتيد): وهو لبنة بناء معدلة يقوم بوليميراز الفيروس أو البوليميراز المستحث بالفيروس بدمجها في الحمض النووي الوليد، مما يوقف أو يفسد عملية التكاثر. تستهدف مضادات الفيروسات الأخرى الإنزيمات المشفرة بالفيروس وخطوات الدخول.
Definition
نظائر النيوكليوسيدات هي عوامل مضادة للفيروسات تشبه هيكليًا النيوكليوسيدات الطبيعية، والتي بعد الفسفرة داخل الخلايا، يتم دمجها بواسطة بوليميرازات الفيروس أو البوليميرازات المستحثة بالفيروس في الحمض النووي الفيروسي، وبالتالي تنهي استطالة السلسلة أو تعيق التكاثر؛ وهي فئة واحدة ضمن المجموعة الأوسع من آليات مضادات الفيروسات التي تستغل الخطوات الخاصة بالفيروس.
Scope
يشرح هذا الموضوع المنطق العام للانتقائية المضادة للفيروسات ويركز على نظائر النيوكليوسيدات والنيوكليوتيدات كآلية متكررة، إلى جانب الأهداف الرئيسية الأخرى (البروتياز الفيروسي، البوليميرازات، النورامينيداز، والدخول). ويستخدم أمثلة بارزة للتوضيح. ولا يقدم توصيات لاختيار الأدوية أو جرعاتها أو علاجها، والتي تقع خارج نطاق هذا المرجع التعليمي.
Core questions
- لماذا تعد السمية الانتقائية صعبة بشكل خاص لمضادات الفيروسات؟
- كيف يميز نظير النيوكليوسيد التكاثر الفيروسي عن تخليق الحمض النووي للمضيف؟
- بالإضافة إلى نظائر النيوكليوسيدات، ما هي الخطوات الخاصة بالفيروس التي تستهدفها مضادات الفيروسات؟
Key concepts
- اعتماد الفيروس على آليات المضيف ومساحة الهدف الضيقة
- نظائر النيوكليوسيدات والنيوكليوتيدات كعوامل إنهاء السلسلة
- الفسفرة داخل الخلايا والتنشيط الانتقائي
- الإنزيمات المشفرة بالفيروس كأهداف (البوليميراز، البروتياز، النورامينيداز)
- مثبطات الدخول والاندماج
- استراتيجيات الأدوية الأولية لتحسين توصيل نظائر النيوكليوتيدات
- السمية الانتقائية من خلال التنشيط الخاص بالفيروس
Mechanisms
تعتمد العديد من نظائر النيوكليوسيدات على التنشيط الانتقائي: يتم فسفرة بعضها إلى الشكل النشط بشكل تفضيلي بواسطة كيناز مشفر بالفيروس، لذلك يتركز الدواء كعامل نشط لإنهاء السلسلة بشكل رئيسي في الخلايا المصابة. بمجرد فسفرته ثلاثيًا، يتعرف البوليميراز الفيروسي على النظير ويتم دمجه في شريط الحمض النووي المتنامي؛ ولأنه يفتقر إلى الكيمياء اللازمة للرابطة التالية، تتوقف الاستطالة، أو يفسد التكاثر بطريقة أخرى. توفر نظائر النيوكليوتيدات مجموعة فوسفات لتجاوز خطوة التنشيط الأولى وغالبًا ما تُعطى كأدوية أولية للمساعدة في توصيلها إلى الخلايا. تعمل فئات أخرى من مضادات الفيروسات على الإنزيمات المشفرة بالفيروس (البروتياز التي تعالج البروتينات الفيروسية المتعددة، البوليميرازات، ونورامينيداز الإنفلونزا) أو تمنع دخول الفيروس واندماجه. عبر هذه الآليات، تأتي الانتقائية من استهداف بروتين فيروسي أو خطوة تنشيط تعتمد على الفيروس بدلاً من عملية المضيف.
Clinical relevance
تكمن هذه الآليات وراء علاجات فيروس نقص المناعة البشرية (HIV)، وفيروسات التهاب الكبد، وفيروسات الهربس، والإنفلونزا، وغيرها، وفهمها أساسي لتفسير التجارب المضادة للفيروسات وتقارير المقاومة. هذا المدخل هو مرجع تعليمي حول كيفية عمل مضادات الفيروسات ولا يوصي أو يحدد جرعات أي علاج لمريض فردي.
Epidemiology
تؤثر العدوى الفيروسية المزمنة مثل تلك التي يسببها فيروس نقص المناعة البشرية وفيروسات التهاب الكبد B و C على أعداد كبيرة جدًا من السكان في جميع أنحاء العالم، وقد أدى تطوير نظائر النيوكليوسيدات وغيرها من مضادات الفيروسات المستهدفة إلى تغيير كبير في التوقعات لعدة من هذه العدوى.
History
بدأ العلاج المضاد للفيروسات بنظائر النيوكليوسيدات في أواخر القرن العشرين؛ وكان عمل جيرترود إليون على نظائر النيوكليوسيدات المنشطة بشكل انتقائي علامة فارقة مبكرة. توسع المجال من خلال نظائر النيوكليوسيدات المضادة للفيروسات القهقرية ومثبطات البروتياز لفيروس نقص المناعة البشرية، ومثبطات النورامينيداز للإنفلونزا، ثم لاحقًا العوامل المباشرة المفعول لالتهاب الكبد C، مع مراجعات لدي كليرك تسرد الأدوية المعتمدة وأهدافها.
Key figures
- Erik De Clercq
- Gertrude Elion
Related topics
Seminal works
- deClercq-2016
- deClercq-2006
Frequently asked questions
- كيف يمكن لنظير النيوكليوسيد أن يضر بالفيروس دون تسميم تخليق الحمض النووي الخاص بالمضيف؟
- تأتي الانتقائية من التنشيط أو التعرف التفضيلي: يتم فسفرة بعض النظائر بشكل رئيسي بواسطة إنزيم مشفر بالفيروس، ويتم دمج العديد منها بسهولة أكبر بكثير بواسطة البوليميراز الفيروسي مقارنة بالبوليميرازات المضيفة، مما يركز التأثير السام على التكاثر الفيروسي.
- هل جميع مضادات الفيروسات هي نظائر نيوكليوسيدات؟
- لا. نظائر النيوكليوسيدات والنيوكليوتيدات هي فئة رئيسية، ولكن مضادات الفيروسات تشمل أيضًا مثبطات البروتياز، ومثبطات البوليميراز غير النيوكليوسيدية، ومثبطات النورامينيداز، ومثبطات الدخول/الاندماج، كل منها يستهدف خطوة مختلفة خاصة بالفيروس.