كثرة التخثر والحالات الوراثية لفرط التخثر

كثرة التخثر هي ميل، غالبًا ما يكون وراثيًا، نحو تكوين جلطات غير مناسبة، وينشأ عندما تضعف المكابح الطبيعية للتخثر أو يزداد نشاط التخثر. يصف هذا الموضوع الحالات الوراثية الرئيسية لفرط التخثر — بما في ذلك العامل الخامس لايدن، ومتغير البروثرومبين G20210A، ونقص مضاد الثرومبين، والبروتين C، والبروتين S — والنهج المخبري المستخدم لتوصيفها.

Definition

كثرة التخثر هي استعداد وراثي أو مكتسب للتخثر الوريدي (وأحيانًا الشرياني) ناتج عن خلل يفضل التخثر — عادة ما يكون نشاطًا منخفضًا لمضادات التخثر الطبيعية أو متغيرات مؤيدة للتخثر تكتسب وظيفة.

Scope

يشمل التغطية الآليات التي تؤدي بها فقدان السيطرة على مضادات التخثر إلى الاستعداد للتخثر الوريدي، والعيوب الوراثية الرئيسية، والاختبارات المخبرية والجينية المستخدمة لتحديدها، وذلك ضمن الفهم الأوسع بأن التخثر عادة ما يكون متعدد العوامل. إنه نظرة عامة مرجعية ونمط مخبري؛ مؤشرات الاختبار، ومضادات التخثر، وقرارات الإدارة هي خارج نطاق هذا الموضوع وتتطلب حكمًا متخصصًا.

Core questions

• كيف تكبح مضادات التخثر الطبيعية انتشار الجلطات عادة، وماذا يحدث عندما تفشل؟
• ما هي العيوب الوراثية الرئيسية المسببة لكثرة التخثر وما مدى شيوعها؟
• كيف تربط مقاومة البروتين C المنشط العامل الخامس لايدن بخطر التخثر؟
• لماذا يُفهم التخثر الوريدي على أفضل وجه كنتيجة متعددة العوامل، جينية-بيئية؟

Key concepts

• مضادات التخثر الطبيعية: مضاد الثرومبين، البروتين C، البروتين S
• العامل الخامس لايدن ومقاومة البروتين C المنشط
• متغير البروثرومبين G20210A
• عيوب فقدان الوظيفة مقابل عيوب اكتساب الوظيفة
• خطر الانصمام الخثاري الوريدي
• السببية متعددة العوامل، جينية-بيئية
• كثرة التخثر الوراثية مقابل المكتسبة

Key theories

النموذج متعدد الأسباب (الجيني-البيئي) للتخثر

ينتج التخثر الوريدي عادة عن تفاعل الاستعدادات الوراثية مع عوامل الخطر المكتسبة والعابرة بدلاً من سبب واحد، وهو إطار يفسر لماذا لا يصاب العديد من حاملي المتغيرات المسببة لكثرة التخثر بالتخثر أبدًا.

Mechanisms

يتم كبح التخثر عادة بواسطة أنظمة مضادات التخثر الطبيعية: يثبط مضاد الثرومبين الثرومبين والبروتياز الأخرى، ومسار البروتين C، مع عامله المساعد البروتين S، يعطل العاملين الخامس والثامن المنشطين. النقص الوراثي في مضاد الثرومبين، أو البروتين C، أو البروتين S هي عيوب فقدان الوظيفة التي تضعف هذه المكابح. أكثر حالات كثرة التخثر الوراثية شيوعًا هي متغيرات اكتساب الوظيفة: العامل الخامس لايدن يجعل العامل الخامس المنشط مقاومًا للانشطار بواسطة البروتين C المنشط (مقاومة البروتين C المنشط)، ومتغير البروثرومبين G20210A يرفع مستويات البروثرومبين. كل منها يحول التوازن الإرقائي نحو توليد الثرومبين وتكوين الجلطات، بشكل رئيسي في الجهاز الوريدي. نظرًا لأن أي عيب واحد عادة ما يمنح خطرًا مطلقًا متواضعًا فقط، فإن التخثر يظهر عمومًا عندما يتحد هذا الاستعداد مع محفزات مكتسبة مثل عدم الحركة، أو الجراحة، أو الحمل.

Clinical relevance

يعد اختبار كثرة التخثر وتفسيره جزءًا من أمراض الدم لأنهما يساعدان في توصيف الميل للتخثر، ولكن النتيجة الإيجابية لا تحدد النتائج أو العلاج بحد ذاتها. يصف هذا المدخل الفئات البيولوجية والمخبرية كمادة مرجعية؛ ولا يقدم أي إرشادات حول من يجب اختباره، أو مضادات التخثر، أو مدة العلاج، وكلها تتطلب تقييمًا متخصصًا فرديًا.

Epidemiology

العامل الخامس لايدن هو أكثر حالات كثرة التخثر الوراثية شيوعًا في السكان من أصل أوروبي وهو أكثر انتشارًا من متغير البروثرومبين G20210A، بينما نقص مضاد الثرومبين، والبروتين C، والبروتين S هي حالات فردية أكثر ندرة ولكنها تميل إلى منح خطر نسبي أعلى. التأثير السريري لهذه المتغيرات على الانصمام الخثاري الوريدي المتكرر متواضع عمومًا مقارنة بعوامل الخطر السريرية الرئيسية.

History

تم تحديد أوجه القصور في مضادات التخثر الطبيعية (مضاد الثرومبين، ثم البروتين C والبروتين S) خلال الستينيات إلى الثمانينيات كأسباب للتخثر العائلي. تحول المجال في 1993-1994 عندما تم وصف مقاومة البروتين C المنشط وتتبعها بواسطة بيرتينا وزملاؤه إلى طفرة نقطية واحدة في العامل الخامس (العامل الخامس لايدن)، وسرعان ما تبعها متغير البروثرومبين G20210A، مما أثبت أن كثرة التخثر سمة شائعة ومتعددة العوامل غالبًا.

Debates

ما مدى تأثير كثرة التخثر الوراثية على خطر التكرار؟

تشير بيانات الدراسات الجماعية المستقبلية إلى أن حالات كثرة التخثر الوراثية الشائعة تساهم بشكل أقل في خطر تكرار الانصمام الخثاري الوريدي مقارنة بالعوامل السريرية الرئيسية، مما خفف من الحماس للاختبار الروتيني لكثرة التخثر.

Key figures

• Björn Dahlbäck
• Rogier Bertina
• Frits Rosendaal
• Trevor Baglin

Seminal works

• bertina-1994
• dahlback-2008
• baglin-2003

Frequently asked questions

ما هو العامل الخامس لايدن؟

العامل الخامس لايدن هو متغير وراثي شائع للعامل الخامس للتخثر يقاوم التعطيل بواسطة البروتين C المنشط، وهي ظاهرة تسمى مقاومة البروتين C المنشط. هذا يحول التوازن الإرقائي نحو التجلط وهو أكثر حالات كثرة التخثر الوراثية شيوعًا لدى الأشخاص من أصل أوروبي.

هل يعني وجود كثرة تخثر أن الجلطة حتمية؟

لا. العديد من حاملي المتغيرات الوراثية المسببة لكثرة التخثر لا يصابون بالتخثر أبدًا. التخثر الوريدي عادة ما يكون متعدد العوامل، ويظهر عندما يتحد الاستعداد مع محفزات مكتسبة مثل الجراحة، أو عدم الحركة، أو الحمل.