تقييم الطفرات الجسدية مقابل الطفرات الجرثومية

تقييم الطفرات الجسدية مقابل الطفرات الجرثومية هو مهمة تحديد ما إذا كان المتغير موروثًا وموجودًا في كل خلية (جرثومي) أو مكتسبًا خلال الحياة ومقتصرًا على نسيج مثل الورم (جسدي). يحدد هذا التمييز كيفية تفسير المتغير، وإطار التصنيف الذي ينطبق عليه، وما يترتب عليه بالنسبة للأقارب، لذا فهو خطوة أساسية في التفسير الجزيئي.

Definition

تقييم الطفرات الجسدية مقابل الطفرات الجرثومية هو تحديد ما إذا كان المتغير المكتشف موروثًا ودستوريًا (جرثوميًا) أو مكتسبًا في الأنسجة الجسدية (جسديًا)، عادةً باستخدام مقارنة عينات الورم والعينات الطبيعية وكسر الأليل المتغير، من أجل تطبيق الإطار التفسيري الصحيح.

Scope

يغطي هذا المدخل الفرق البيولوجي بين التباين الجسدي والجرثومي، والأساليب المخبرية المستخدمة للتمييز بينهما، واختلاف أهداف التفسير بين الإعدادين، والآثار المترتبة على النتائج الجرثومية العرضية أو الثانوية التي تظهر أثناء فحص الأورام. إنه موضوع مرجعي منهجي، وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• ما هو الفرق البيولوجي بين المتغيرات الجسدية والجرثومية؟
• كيف يتم تحديد أصل المتغير في المختبر؟
• لماذا تختلف أهداف التفسير الجسدي والجرثومي؟
• كيف يتم التعامل مع النتائج الجرثومية غير المتوقعة أثناء فحص الأورام؟

Key concepts

• متغير جرثومي (دستوري)
• متغير جسدي (مكتسب)
• اختبار الورم-الطبيعي المزدوج
• كسر الأليل المتغير
• قابلية التطبيق السريري (جسدي)
• الخطر الوراثي (جرثومي)
• النتائج الجرثومية العرضية

Mechanisms

توجد المتغيرات الجرثومية في جميع الخلايا تقريبًا وهي موروثة، لذا تظهر بكسور أليل متغايرة الزيجوت أو متماثلة الزيجوت تقريبًا في أي نسيج وتحمل آثارًا على الأقارب من الدرجة الأولى. تنشأ المتغيرات الجسدية بعد الحمل داخل سلالات خلوية محددة - بشكل بارز في السرطان - وعادة ما تقتصر على النسيج المصاب بكسور أليل متغيرة تعكس محتوى الورم وهيكل النسيلة (Vogelstein et al., 2013). الطريقة الأكثر مباشرة لتحديد الأصل هي اختبار الورم-الطبيعي المزدوج، بمقارنة الورم بعينة دستورية؛ يوفر كسر الأليل وقواعد بيانات السكان إشارات داعمة عندما لا تتوفر عينة طبيعية مطابقة. يستخدم الإعدادان أطرًا مختلفة بأهداف مختلفة: يسأل إطار ACMG/AMP الجرثومي عما إذا كان المتغير يسبب مرضًا وراثيًا (Richards et al., 2015)، بينما يصنف إطار AMP/ASCO/CAP المتغيرات الجسدية حسب قابليتها للتطبيق السريري مثل الأهمية العلاجية (Li et al., 2017). تساعد مجموعات بيانات التسلسل الدستوري الكبيرة في تحديد المتغيرات التي تعد خلفية جرثومية شائعة (Dewey et al., 2016).

Clinical relevance

يحدد ما إذا كان المتغير جسديًا أو جرثوميًا معناه للمريض، وبالنسبة للمتغيرات الجرثومية، للأقارب، ويشكل كيفية الإبلاغ عن النتائج - بما في ذلك التعامل مع النتائج الجرثومية المكتشفة عرضًا أثناء فحص الأورام. يشرح المدخل منطق التقييم وليس أساسًا للتشخيص الفردي أو الاستشارة بشأن المخاطر أو العلاج.

Evidence & guidelines

يتبع التفسير الجرثومي إرشادات ACMG/AMP (Richards et al., 2015) والتفسير الجسدي إرشادات AMP/ASCO/CAP (Li et al., 2017)؛ وهما معًا يحددان الإطارين اللذين يعتمد اختيارهما الصحيح على تقييم أصل المتغير. تحدد مجموعات بيانات الإكسوم السكانية خلفية التباين الدستوري (Dewey et al., 2016).

History

تأكد الأصل الجسدي لمتغيرات السرطان من خلال عقود من علم الوراثة الورمية وتوطد بتسلسل الأورام على نطاق الجينوم (Vogelstein et al., 2013). مع دخول تحديد السمات الورمية إلى الرعاية الروتينية، دفعت الحاجة إلى فصل النتائج الجسدية عن الجرثومية - وإدارة النتائج الجرثومية العرضية - إلى وضع معايير إبلاغ مخصصة، تم إضفاء الطابع الرسمي عليها للسرطان في إرشادات AMP/ASCO/CAP لعام 2017 (Li et al., 2017).

Debates

كيف ينبغي التعامل مع النتائج الجرثومية العرضية المكتشفة أثناء فحص الأورام؟

يمكن أن يكشف اختبار الورم فقط أو الاختبار المزدوج عن متغيرات تكون في الواقع جرثومية وذات أهمية سريرية للمريض والأقارب؛ وكيف ومتى يتم تأكيد هذه النتائج والإبلاغ عنها وإحالتها هو سؤال مستمر يتعلق بالإبلاغ والأخلاقيات.

Seminal works

• vogelstein-2013
• li-2017

Frequently asked questions

ما الفرق بين المتغير الجسدي والمتغير الجرثومي؟

المتغير الجرثومي موروث وموجود في جميع خلايا الشخص، مع آثار على الأقارب؛ أما المتغير الجسدي فيتم اكتسابه خلال الحياة ويقتصر على نسيج معين، مثل الورم.

كيف تميز المختبرات ما إذا كان المتغير جسديًا أم جرثوميًا؟

الطريقة الأكثر مباشرة هي اختبار الورم-الطبيعي المزدوج بمقارنة الورم بعينة دستورية؛ ويوفر كسر الأليل المتغير وقواعد بيانات السكان أدلة داعمة عندما لا تتوفر عينة طبيعية مطابقة.