المضادات الحيوية المثبطة لتخليق البروتين

مثبطات تخليق البروتين هي أدوية مضادة للبكتيريا تستهدف الريبوسوم البكتيري، مستغلةً الاختلافات الهيكلية بين الريبوسوم البكتيري 70S والريبوسوم حقيقي النواة 80S لحجب الترجمة بشكل انتقائي. تشمل هذه المجموعة عدة فئات متميزة كيميائيًا — الماكروليدات، التتراسيكلينات، الأمينوغليكوزيدات، الكلورامفينيكول، والأوكسازوليدينونات — التي ترتبط بمواقع مختلفة على الوحدات الفرعية للريبوسوم.

Definition

المضادات الحيوية المثبطة لتخليق البروتين هي عوامل مضادة للبكتيريا ترتبط بالريبوسوم البكتيري (الوحدة الفرعية 30S أو 50S) وتقاطع خطوة واحدة أو أكثر من خطوات الترجمة، وبالتالي توقف إنتاج البروتين البكتيري.

Scope

يغطي هذا المدخل الأهداف الريبوسومية للفئات الرئيسية المثبطة لتخليق البروتين، والتمييز بين العوامل التي ترتبط بالوحدة الفرعية 30S وتلك التي ترتبط بالوحدة الفرعية 50S، وطرق المقاومة الرئيسية المتمثلة في تعديل الهدف الريبوسومي، وتعطيل الدواء إنزيميًا، والتدفق الخارجي. وهو موضوع مرجعي وتعليمي ضمن علم البكتيريا، وليس إرشادات وصفية.

Core questions

• ما هي الوحدة الفرعية الريبوسومية وخطوة الترجمة التي تستهدفها كل فئة؟
• كيف تنشأ السمية الانتقائية من الاختلافات بين الريبوسومات البكتيرية والبشرية؟
• ما هي الفئات المثبطة للبكتيريا (bacteriostatic) وما هي الفئات التي يمكن أن تكون مبيدة للبكتيريا (bactericidal)؟
• ما هي آليات المقاومة الرئيسية — تعديل الهدف، تعطيل الدواء، والتدفق الخارجي؟

Key concepts

• الريبوسوم البكتيري 70S (الوحدتان الفرعيتان 30S و 50S)
• الماكروليدات وموقع الارتباط 50S
• التتراسيكلينات والموقع A في 30S
• الأمينوغليكوزيدات وسوء الترجمة
• الأوكسازوليدينونات وتثبيط مركب البدء
• مثيلة الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (المقاومة بوساطة erm)
• بروتينات حماية الريبوسوم والتدفق الخارجي للدواء

Mechanisms

تعمل هذه الأدوية في مواقع ريبوسومية متميزة. ترتبط الماكروليدات بالوحدة الفرعية 50S بالقرب من نفق خروج الببتيد الوليد وتوقف الاستطالة؛ ترتبط التتراسيكلينات بالوحدة الفرعية 30S وتحجب الحمض الأميني-tRNA من الموقع A؛ ترتبط الأمينوغليكوزيدات بالوحدة الفرعية 30S وتسبب سوء الترجمة؛ يثبط الكلورامفينيكول ناقلة الببتيد 50S؛ وتتداخل الأوكسازوليدينونات مع تكوين مركب البدء. معظمها مثبط للبكتيريا (bacteriostatic)، على الرغم من أن الأمينوغليكوزيدات مبيدة للبكتيريا (bactericidal). تتبع المقاومة بعض الأنماط المتكررة: تعديل الهدف الريبوسومي (على سبيل المثال، مثيلة 23S rRNA المشفرة بواسطة erm التي تقلل من ارتباط الماكروليدات)، التعطيل الإنزيمي للدواء (كما هو الحال مع الإنزيمات المعدلة للأمينوغليكوزيدات)، بروتينات حماية الريبوسوم، والتدفق الخارجي النشط (Grossman, 2016; Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007).

Clinical relevance

تُعد مثبطات تخليق البروتين خيارات مهمة ضد العديد من مسببات الأمراض إيجابية الجرام وغير النمطية، وتشكل المقاومة لها — لا سيما مقاومة الماكروليدات والتتراسيكلينات — تقارير ومراقبة المختبرات. يصف هذا المدخل الآليات الدوائية للتوجيه والدراسة ولا يقدم توصيات علاجية أو جرعات.

Epidemiology

غالبًا ما تُحمل محددات المقاومة لهذه المجموعة، مثل ميثيلازات erm وجينات التدفق الخارجي والحماية للتتراسيكلين، على عناصر وراثية متنقلة وهي منتشرة على نطاق واسع بين المكورات العنقودية والمكورات العقدية والبكتيريا المعوية (Grossman, 2016; Tong et al., 2015).

History

ظهر الستربتومايسين، وهو أول أمينوغليكوزيد، والكلورامفينيكول في الأربعينيات من القرن الماضي، تلتهما التتراسيكلينات والماكروليدات، مما وسع نطاق مضادات البكتيريا المتاحة. كانت الأوكسازوليدينونات، التي قُدمت سريريًا حوالي عام 2000، أول فئة جديدة تمامًا تستهدف الريبوسوم منذ عقود، وقد طُورت جزئيًا لمعالجة المقاومة بين الكائنات الحية إيجابية الجرام (Grossman, 2016; Tong et al., 2015).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Trudy H. Grossman
• Laura J. V. Piddock

Seminal works

• grossman-2016
• alekshun-levy-2007

Frequently asked questions

لماذا تضر مثبطات تخليق البروتين البكتيريا ولكنها لا تضر الخلايا البشرية؟

ترتبط بالريبوسوم البكتيري 70S، الذي يختلف هيكليًا عن الريبوسوم البشري 80S، لذا يمكنها حجب الترجمة البكتيرية بتأثير محدود نسبيًا على تخليق البروتين المضيف.

هل هذه المضادات الحيوية مبيدة للبكتيريا أم مثبطة لها؟

معظم الفئات التي تستهدف الريبوسوم مثل الماكروليدات والتتراسيكلينات والكلورامفينيكول هي مثبطة للبكتيريا (bacteriostatic)، مما يعني أنها تمنع النمو، بينما الأمينوغليكوزيدات عادة ما تكون مبيدة للبكتيريا (bactericidal).