ارتباط الريبوسوم والانتقائية البكتيرية

يتناول هذا الموضوع المبدأ الموحد وراء المضادات الحيوية المثبطة لتخليق البروتين: أين ترتبط كل فئة على الريبوسوم البكتيري ولماذا تسمح تلك المواقع للأدوية بقمع الترجمة البكتيرية مع الحفاظ على المضيف إلى حد كبير. إن الاختلافات الهيكلية بين الريبوسوم البكتيري 70S والريبوسوم السيتوبلازمي حقيقي النواة هي التي تجعل التثبيط الانتقائي ممكنًا.

Definition

يشير الارتباط الريبوسومي والانتقائية البكتيرية إلى الأساس الهيكلي والوظيفي الذي تتعرف به المضادات الحيوية على مواقع محددة على الريبوسوم البكتيري وتثبط الترجمة، وإلى الاختلافات بين الريبوسومات البكتيرية والمضيفة التي تسمح لهذه الأدوية بالعمل بشكل انتقائي على العامل الممرض.

Scope

يغطي هذا المدخل بنية الريبوسوم البكتيري، ومواقع الارتباط الوظيفية الرئيسية التي تستغلها المضادات الحيوية (موقع فك الشفرة للوحدة الفرعية 30S ومركز نقل الببتيد ونفق الخروج للوحدة الفرعية 50S)، والأساس الهيكلي للسمية الانتقائية، وكيف تؤدي التغيرات في موقع الهدف إلى تآكل كل من الارتباط والانتقائية. إنه تركيب تعليمي مرجعي، وليس إرشادات وصفية.

Core questions

• ما هي المواقع الوظيفية الرئيسية على الريبوسوم البكتيري التي تستهدفها المضادات الحيوية؟
• لماذا يمكن لهذه الأدوية أن تثبط الترجمة البكتيرية دون أن تثبط ترجمة المضيف بنفس القدر؟
• كيف حسنت الهياكل البلورية للريبوسوم فهمنا لارتباط المضادات الحيوية؟
• كيف تتغلب طفرات الموقع المستهدف وتعديلات الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA) على الارتباط وتقلل الانتقائية؟

Key concepts

• الريبوسوم البكتيري 70S مقابل الريبوسوم حقيقي النواة 80S
• الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA) كهدف دوائي رئيسي
• موقع فك الشفرة (A) للوحدة 30S
• مركز نقل الببتيد للوحدة 50S
• نفق خروج الببتيد الوليد
• السمية الانتقائية وحدودها
• طفرة الموقع المستهدف ومثيلة الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA)

Mechanisms

الريبوسوم البكتيري هو آلة ريبونوبروتينية ذات وحدتين فرعيتين: الوحدة الفرعية الصغيرة (30S) تفك شفرة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) في الموقع A، والوحدة الفرعية الكبيرة (50S) تحفز تكوين الرابطة الببتيدية في مركز نقل الببتيد وتوجه البروتين الجديد عبر نفق الخروج. ترتبط معظم المضادات الحيوية التي تستهدف الريبوسوم بالحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA) بدلاً من البروتين الريبوسومي، في أحد هذه المواقع الوظيفية. حددت تجارب البصمة أولاً اتصالات المضادات الحيوية بالمناطق المحفوظة من 16S rRNA، ثم أظهر تحديد الهياكل ذات الدقة الذرية للوحدتين الفرعيتين 30S و 50S، بما في ذلك المركبات مع المضادات الحيوية المرتبطة، بشكل مباشر كيف يتم وضع كل فئة وكيف تعطل فك الشفرة أو التحفيز أو خروج الببتيد. تنشأ الانتقائية لأن المواقع المقابلة على الريبوسوم السيتوبلازمي حقيقي النواة تختلف في التسلسل والشكل، لذا ترتبط الأدوية بالهدف البكتيري بشدة أكبر بكثير؛ هذه الانتقائية نسبية، وحيثما تشبه ريبوسومات الميتوكوندريا المضيفة الهدف البكتيري، يمكن أن تكون غير مكتملة، مما يساهم في بعض السموم. غالبًا ما تعمل المقاومة عن طريق تغيير النيوكليوتيدات نفسها التي تشكل موقع الارتباط، من خلال طفرة نقطية أو مثيلة إنزيمية، مما يضعف ارتباط الدواء في نفس الوقت.

Clinical relevance

يربط فهم الارتباط الريبوسومي والانتقائية فئات المضادات الحيوية معًا: فهو يفسر سبب إظهار الأدوية التي تشترك في منطقة ارتباط مقاومة متصالبة، ولماذا الانتقائية ليست مطلقة أبدًا، ولماذا نفس السمات الهيكلية التي تسمح بالعلاج تضع أيضًا قيودًا عليه. يقدم هذا المدخل الأساس الهيكلي والميكانيكي للمرجعية والتعليم ولا يقدم إرشادات علاجية أو جرعات.

Evidence & guidelines

تعتمد تعيينات مواقع الارتباط على البصمة الكيميائية الحيوية لتفاعلات المضادات الحيوية-rRNA وعلى الهياكل البلورية ذات الدقة الذرية للوحدتين الفرعيتين البكتيريتين 30S و 50S ومركباتها المضادة للمضادات الحيوية، وهو عمل أصبح الأساس الهيكلي لتفسير كيفية عمل هذه المجموعة الدوائية بأكملها.

History

خلال الثمانينيات والتسعينيات من القرن الماضي، استُنتجت مواقع ارتباط المضادات الحيوية الريبوسومية من علم الوراثة ومن البصمة الكيميائية على الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA)، والتي حددت موقع العديد من الأدوية في مناطق وظيفية محفوظة. جاء الإنجاز حوالي عام 2000 مع هياكل بلورية عالية الدقة للوحدتين الفرعيتين 30S و 50S، ثم للوحدات الفرعية المرتبطة بالمضادات الحيوية، مما جعل مواقع الارتباط وعلاقتها بالوظيفة الريبوسومية مرئية بشكل مباشر. هذا العمل الهيكلي، الذي كرمته جائزة نوبل في الكيمياء عام 2009، أعاد صياغة الفئة بأكملها حول أهداف جزيئية دقيقة.

Key figures

• Harry F. Noller
• Venkatraman Ramakrishnan
• Thomas A. Steitz
• Ada E. Yonath

Seminal works

• moazed-noller-1987
• ban-2000
• wimberly-2000
• carter-2000
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

لماذا ترتبط معظم المضادات الحيوية التي تستهدف الريبوسوم بالحمض النووي الريبوزي (RNA) بدلاً من البروتينات الريبوسومية؟

القلب الوظيفي للريبوسوم، بما في ذلك موقع فك الشفرة ومركز نقل الببتيد، مبني من الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA)، لذا فإن الأدوية التي تتداخل مع هذه الأنشطة ترتبط بعناصر الحمض النووي الريبوزي المحفوظة؛ وهذا يفسر أيضًا سبب عمل العديد من آليات المقاومة عن طريق طفرة أو تعديل الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي.

إذا كانت هذه الأدوية تستهدف الريبوسوم، فلماذا لا تضر بتخليق البروتين البشري؟

يختلف الريبوسوم السيتوبلازمي البشري في التسلسل والشكل في المواقع ذات الصلة، لذا ترتبط الأدوية بالريبوسوم البكتيري بقوة أكبر بكثير. الانتقائية نسبية وليست مطلقة، ولأن ريبوسومات الميتوكوندريا البشرية تشبه الريبوسومات البكتيرية، فإن ذلك يساعد في تفسير بعض السموم المميزة.