مضادات بيتا لاكتام الحيوية
مضادات بيتا لاكتام الحيوية هي الفئة الأكبر والأكثر استخدامًا من الأدوية المضادة للبكتيريا، وتتميز بحلقة بيتا لاكتام رباعية الأضلاع تحاكي الببتيد الطرفي للببتيدوغليكان. تشمل هذه الفئة البنسلينات، السيفالوسبورينات، الكاربابينيمات، والمونوباكتامات، وجميعها تقتل البكتيريا عن طريق منع خطوة الربط المتقاطع في تخليق جدار الخلية.
Definition
مضادات بيتا لاكتام الحيوية هي عوامل مبيدة للجراثيم تحتوي على حلقة بيتا لاكتام تمنع تخليق جدار الخلية البكتيرية عن طريق أسيلة الموقع النشط لبروتينات ربط البنسلين (الترانسببتيدازات التي تربط الببتيدوغليكان بشكل متقاطع).
Scope
يغطي المدخل الآلية المشتركة لعمل البيتا لاكتام، والفئات الفرعية الهيكلية الرئيسية، والمسار الرئيسي للمقاومة البكتيرية من خلال إنزيمات البيتا لاكتاماز وبروتينات ربط البنسلين المتغيرة، ودور مثبطات البيتا لاكتاماز. يتعامل المدخل مع هذه الفئة كموضوع منهجي وميكروبيولوجي ولا يقدم أي إرشادات للجرعات أو الوصفات الطبية.
Core questions
- كيف تمنع حلقة البيتا لاكتام بروتينات ربط البنسلين؟
- ما الذي يميز الفئات الفرعية للبنسلين، السيفالوسبورين، الكاربابينيم، والمونوباكتام؟
- كيف تمنح إنزيمات البيتا لاكتاماز وبروتينات ربط البنسلين المعدلة المقاومة؟
- ما هو الدور الذي تلعبه مثبطات البيتا لاكتاماز في استعادة النشاط؟
Key concepts
- حلقة البيتا لاكتام
- بروتينات ربط البنسلين (PBPs)
- الترانسببتيداز والربط المتقاطع للببتيدوغليكان
- البنسلينات، السيفالوسبورينات، الكاربابينيمات، المونوباكتامات
- إنزيمات البيتا لاكتاماز (بما في ذلك واسعة الطيف والكاربابينيمات)
- مثبطات البيتا لاكتاماز
- مقاومة الميثيسيلين عبر PBP2a (mecA)
Mechanisms
البيتا لاكتامات هي نظائر هيكلية لنهاية D-ألانيل-D-ألانين في طليعة الببتيدوغليكان. تقوم بأسيلة السيرين في الموقع النشط لبروتينات ربط البنسلين (PBPs)، وهي الترانسببتيدازات التي تربط سلاسل الغليكان المتجاورة بشكل متقاطع، مما يوقف نضج جدار الخلية ويحفز التحلل الذاتي (بوش وبرادفورد، 2016). آلية المقاومة السائدة هي إنزيمية: تقوم إنزيمات البيتا لاكتاماز بتحليل حلقة البيتا لاكتام قبل أن تصل إلى هدفها، وتتراوح هذه الإنزيمات من البنسلينازات ذات الطيف الضيق إلى البيتا لاكتامازات واسعة الطيف والكاربابينيمات. تحمي مثبطات البيتا لاكتاماز مثل الكلافولانات، والتازوباكتام، والأفيباكتام المضاد الحيوي الشريك عن طريق تعطيل هذه الإنزيمات (فان دوين وبونومو، 2016). المسار الثاني هو تغيير الهدف: في المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين، يشفر جين mecA بروتين PBP2a، وهو بروتين ربط البنسلين ذو ألفة منخفضة لمعظم البيتا لاكتامات (ديفيد وداوم، 2010).
Clinical relevance
تعد البيتا لاكتامات أساسية في علاج العديد من الالتهابات البكتيرية، وتعد المقاومة بينها — البيتا لاكتامازات واسعة الطيف، والكاربابينيمات، ومقاومة الميثيسيلين — مشكلة محورية في علم الأحياء الدقيقة السريري. يشرح هذا المدخل كيفية عمل الأدوية وآليات مقاومتها للتوجيه التعليمي؛ وهو ليس دليلاً لاختيار العلاج أو تحديد جرعاته.
Epidemiology
تعد المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين، سواء المرتبطة بالرعاية الصحية أو المرتبطة بالمجتمع، من بين أكثر مسببات الأمراض المقاومة للبيتا لاكتام التي تمت دراستها (ديفيد وداوم، 2010)، بينما دفعت بكتيريا الأمعاء المنتجة للبيتا لاكتاماز واسعة الطيف والكاربابينيمات إلى تطوير مجموعات مثبطات أحدث (فان دوين وبونومو، 2016).
History
أُبلغ عن الفعل المضاد للبكتيريا للبنسلين بواسطة ألكسندر فليمنج في عام 1929، وأطلق تطوره السريري في الأربعينيات عصر المضادات الحيوية. أنتجت الكيمياء شبه الاصطناعية اللاحقة السيفالوسبورينات، والكاربابينيمات، والمونوباكتامات، بينما أدى الانتشار المتوازي للبيتا لاكتامازات إلى إدخال مثبطات البيتا لاكتاماز والأجيال المتتالية من مجموعات المثبطات (فليمنج، 1929؛ بوش وبرادفورد، 2016).
Key figures
- Alexander Fleming
- Karen Bush
- Patricia A. Bradford
Related topics
Seminal works
- bush-bradford-2016
- david-daum-2010
Frequently asked questions
- لماذا تعتبر البيتا لاكتامات سامة بشكل انتقائي للبكتيريا؟
- هدفها، وهو جدار الخلية الببتيدوغليكان وبروتينات ربط البنسلين التي تبنيه، موجود في البكتيريا وليس في الخلايا البشرية، لذا يمكن للأدوية أن تعطل تخليق جدار الخلية البكتيرية بتأثير ضئيل نسبيًا على أنسجة المضيف.
- ما هي البيتا لاكتاماز؟
- إنزيم بكتيري يحلل حلقة البيتا لاكتام، مما يعطل المضاد الحيوي قبل أن يتمكن من الارتباط بهدفه؛ بعضها، مثل البيتا لاكتامازات واسعة الطيف والكاربابينيمات، تعطل مجموعة واسعة من البيتا لاكتامات.