الماكروليدات واللينكوساميدات

الماكروليدات (مثل الإريثروميسين، والكلاريثروميسين، والأزيثروميسين) واللينكوساميدات (مثل الكليندامايسين) هي فئات من المضادات الحيوية ترتبط بالوحدة الفرعية الريبوسومية 50S بالقرب من مدخل نفق خروج الببتيد الوليد وتعيق استطالة سلسلة البروتين النامية. وهي عادةً ما تكون مثبطة للجراثيم وتتشارك في مواقع ارتباط متداخلة وآليات مقاومة على الرغم من اختلافها الكيميائي.

Definition

الماكروليدات هي مضادات حيوية مبنية حول حلقة لاكتون كبيرة ماكروحلقية، واللينكوساميدات هي عوامل متميزة هيكليًا؛ وكلاهما يرتبط بالوحدة الفرعية 50S عند نفق الخروج المجاور لمركز نقل الببتيديل ويعيق استطالة الببتيدات الوليدة، مما ينتج عنه عادةً تأثير مثبط للجراثيم.

Scope

يغطي هذا الموضوع موقع الارتباط الريبوسومي، والآلية التي تعيق بها هذه العوامل الترجمة، والتأثير المثبط للجراثيم عادةً، والمقاومة المتصالبة التي تربط بين الفئتين. وهو مرجع دوائي ولا يقدم إرشادات وصف أو جرعات.

Core questions

• أين ترتبط الماكروليدات واللينكوساميدات على الوحدة الفرعية 50S، وكيف يعيق ذلك الترجمة؟
• لماذا تكون هذه العوامل عادةً مثبطة للجراثيم؟
• ما هو التغيير الجزيئي الذي يفسر المقاومة المتصالبة بين الماكروليدات واللينكوساميدات؟
• كيف تمنح مثيلة الموقع المستهدف النمط الظاهري لمقاومة MLS؟

Key concepts

• ارتباط الوحدة الفرعية 50S والحمض النووي الريبوسومي 23S
• انسداد نفق خروج الببتيد الوليد
• توقف استطالة مثبط للجراثيم
• تداخل مواقع ارتباط الماكروليدات واللينكوساميدات
• النمط الظاهري لمقاومة MLS_B
• مثيلة الحمض النووي الريبوسومي 23S المشفرة بواسطة erm
• المقاومة بالتدفق والإنزيمية

Mechanisms

ترتبط الماكروليدات واللينكوساميدات داخل الوحدة الفرعية الريبوسومية الكبيرة (50S) في موقع يتكون بشكل كبير من الحمض النووي الريبوسومي 23S، ويقع عند مدخل النفق الذي يغادر من خلاله الببتيد الوليد الريبوسوم، بالقرب من مركز نقل الببتيديل. أظهرت الهياكل البلورية للوحدة الفرعية 50S المرتبطة بهذه المضادات الحيوية أن الدواء يسد هذا النفق، بحيث عندما تستطيل سلسلة الببتيد فإنها تصطدم بالمضاد الحيوي المرتبط وتتوقف الترجمة؛ ولأن الريبوسوم يُعاق بدلاً من تدميره، فإن التأثير عادةً ما يكون مثبطًا للجراثيم. تتداخل مواقع ارتباط الماكروليدات واللينكوساميدات، وهذا هو السبب في أن تغيير مقاومة واحد يمكن أن يؤثر على كلتا الفئتين: يؤدي مثيلة بقايا أدينين رئيسية في الحمض النووي الريبوسومي 23S بواسطة إنزيمات الميثيل ترانسفيراز المشفرة بواسطة erm إلى تقليل ارتباط الدواء وينتج النمط الظاهري للمقاومة المشتركة للماكروليدات-اللينكوساميدات-الستربتوغرامين B (MLS_B). تنشأ مقاومة إضافية من خلال التدفق النشط ومن خلال تعطيل الدواء الإنزيمي.

Clinical relevance

تُستخدم الماكروليدات واللينكوساميدات على نطاق واسع ضد التهابات الجهاز التنفسي والجلد وبعض الالتهابات غير النمطية واللاهوائية، ويفسر موقع الارتباط المشترك بينها كلاً من طيفها المتداخل والمقاومة المتصالبة التي يمكن أن تؤثر على المجموعة بأكملها في وقت واحد. يصف هذا المدخل الآلية الدوائية للفئات كمرجع وليس أساسًا لقرارات العلاج الفردية.

Evidence & guidelines

يُثبت موقع الارتباط بنفق الخروج بواسطة الهياكل البلورية لمركبات 50S-مضاد حيوي، وتُجمع آليات المقاومة، وخاصة مثيلة الحمض النووي الريبوسومي بوساطة erm والنمط الظاهري MLS، في مراجعات مقاومة الماكروليدات وفي المراجع الدوائية القياسية.

History

تم تقديم الإريثروميسين، وهو النموذج الأولي للماكروليدات، في أوائل الخمسينيات، وتلاه اللينكوساميدات اللينكومايسين ثم الكليندامايسين. تم تحديد الأساس الجيني والكيميائي الحيوي لمقاومة MLS من خلال مثيلة الحمض النووي الريبوسومي على مدى العقود اللاحقة، وتم تصور الموقع الدقيق للأدوية في نفق الخروج للوحدة الفرعية 50S مباشرة عندما أصبحت الهياكل عالية الدقة للوحدات الفرعية الكبيرة المرتبطة بالمضادات الحيوية متاحة حوالي عام 2001.

Key figures

• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin
• Bernard Weisblum

Seminal works

• schlunzen-2001
• fyfe-2016

Frequently asked questions

لماذا غالبًا ما تعني مقاومة الماكروليد أيضًا مقاومة الكليندامايسين؟

نظرًا لأن الماكروليدات واللينكوساميدات ترتبط بمواقع متداخلة على الوحدة الفرعية 50S، فإن تغييرًا واحدًا مثل مثيلة أدينين رئيسي في الحمض النووي الريبوسومي 23S بواسطة إنزيم erm يمكن أن يقلل من ارتباط كلتا الفئتين في وقت واحد، مما ينتج عنه النمط الظاهري لمقاومة MLS المرتبطة.

كيف توقف الماكروليدات البكتيريا عن صنع البروتينات إذا لم تمنع أول رابطة ببتيدية؟

تستقر في النفق الذي يغادر من خلاله البروتين النامي الريبوسوم، لذلك بمجرد أن تمتد السلسلة بضع بقايا، فإنها تصطدم بالدواء المرتبط وتتوقف الاستطالة، مما يوقف إنتاج البروتين كامل الطول.