المضادات الحيوية المثبطة لتخليق البروتين

المضادات الحيوية المثبطة لتخليق البروتين هي عوامل مضادة للبكتيريا تعمل عن طريق الارتباط بالريبوسوم البكتيري وحجب خطوة واحدة أو أكثر من خطوات الترجمة — وهي العملية التي يتم من خلالها قراءة الحمض النووي الريبوزي الرسول (messenger RNA) وتحويله إلى بروتين. نظرًا لاختلاف الريبوسوم البكتيري 70S هيكليًا عن الريبوسوم حقيقي النواة 80S، يمكن لهذه الأدوية أن تثبط نمو البكتيريا مع الحفاظ، بدرجات متفاوتة، على تخليق البروتين الخاص بالمضيف.

Definition

المضادات الحيوية المثبطة لتخليق البروتين هي أدوية ترتبط بالريبوسوم البكتيري (الوحدة الفرعية 30S أو 50S، أو الواجهة بينهما) وتتداخل مع البدء، أو اختيار الحمض النووي الريبوزي الناقل الحامل للحمض الأميني (aminoacyl-tRNA)، أو تكوين الرابطة الببتيدية، أو الانتقال، وبالتالي توقف تخليق البروتين البكتيري.

Scope

يحدد هذا المجال الفئات الدوائية الرئيسية التي تؤثر على الريبوسوم: الأمينوغليكوزيدات، الماكروليدات واللينكوساميدات، التتراسيكلينات والجلايسيلسيكلينات، والأوكسازوليدينونات، بالإضافة إلى الأساس الهيكلي للارتباط الريبوسومي والانتقائية التي تميز الترجمة البكتيرية عن ترجمة المضيف. يتعامل هذا المجال مع هذه العوامل كتجمع مرجعي صيدلاني منظم حسب الآلية، وليس كدليل وصفي.

Sub-topics

• الأمينوغليكوزيدات
• الماكروليدات واللينكوساميدات
• الأوكسازوليدينونات
• ارتباط الريبوسوم والانتقائية البكتيرية
• التتراسيكلينات والجلايسيلسيكلينات

Core questions

• ما هي خطوة الترجمة التي تمنعها كل فئة من المضادات الحيوية الريبوسومية؟
• ما هي السمات الهيكلية للريبوسوم البكتيري التي تجعله هدفًا دوائيًا انتقائيًا مقارنةً بالريبوسوم المضيف؟
• لماذا تكون بعض الأدوية المستهدفة للريبوسوم مبيدة للبكتيريا بينما البعض الآخر مثبطة لنموها؟
• كيف تكتسب البكتيريا مقاومة للمضادات الحيوية المستهدفة للريبوسوم؟

Key concepts

• الريبوسوم البكتيري 70S (الوحدتان الفرعيتان 30S و 50S)
• السمية الانتقائية
• العوامل المرتبطة بالوحدة 30S (الأمينوغليكوزيدات، التتراسيكلينات)
• العوامل المرتبطة بالوحدة 50S (الماكروليدات، اللينكوساميدات، الأوكسازوليدينونات)
• مركز ناقل الببتيد
• التأثير المبيد للبكتيريا مقابل التأثير المثبط لنموها
• تعديل موقع الهدف وحماية الريبوسوم كآليات مقاومة

Mechanisms

تتم الترجمة عبر البدء، والاستطالة (فك تشفير الحمض النووي الريبوزي الناقل الحامل للحمض الأميني، وتكوين الرابطة الببتيدية بواسطة مركز ناقل الببتيد، والانتقال)، والإنهاء، وكلها تتم بواسطة الوحدتين الفرعيتين الريبوسوميتين. تعترض المضادات الحيوية المستهدفة للريبوسوم هذه الخطوات في مواقع مميزة: العوامل التي ترتبط بالوحدة الفرعية الصغيرة (30S) تتداخل مع دقة فك التشفير أو مع ارتباط الحمض النووي الريبوزي الناقل الحامل للحمض الأميني، بينما العوامل التي ترتبط بالوحدة الفرعية الكبيرة (50S) تعيق مركز ناقل الببتيد أو نفق خروج الببتيد الوليد. كشفت الهياكل عالية الدقة للوحدتين الفرعيتين 30S و 50S، وللوحدات الفرعية في مركب مع المضادات الحيوية، عن أماكن ارتباط هذه الأدوية وكيفية إخلالها بالوظيفة، مما يوفر التفسير الهيكلي الذي يقوم عليه آليات هذه الفئة.

Clinical relevance

تشكل المضادات الحيوية المستهدفة للريبوسوم جزءًا كبيرًا من ترسانة العوامل المضادة للبكتيريا، وفهم آليتها المشتركة يوضح سبب اختلاف الفئات في الطيف، وفي السلوك المبيد للبكتيريا مقابل السلوك المثبط لنموها، وفي الآثار الجانبية وأنماط المقاومة المميزة. يصف هذا المدخل الأساس الصيدلاني للفئة للرجوع إليه وللتعليم؛ وهو ليس دليلًا لاختيار أو تحديد جرعات المضادات الحيوية للمرضى الأفراد.

Evidence & guidelines

يرتكز الأساس الميكانيكي لهذا المجال على الدراسات الكيميائية الحيوية لتفاعل المضاد الحيوي مع الريبوسوم وعلى الهياكل البلورية ذات الدقة الذرية للريبوسوم البكتيري ومركباته مع المضادات الحيوية. تجمع المراجع الصيدلانية القياسية الصيدلة على مستوى الفئة، بينما ترسي الدراسات الهيكلية تعيينات مواقع الارتباط.

History

ظهر الستربتومايسين، وهو أول مضاد حيوي مستهدف للريبوسوم مفيد سريريًا، في الأربعينيات من القرن الماضي، وتلت ذلك فئات متتالية (التتراسيكلينات، الماكروليدات، اللينكوساميدات) على مدى العقدين التاليين. خلال جزء كبير من تلك الفترة، استُنتجت مواقع الارتباط بشكل غير مباشر من الدراسات الكيميائية الحيوية والوراثية. أدى تحديد الهياكل ذات الدقة الذرية للوحدتين الفرعيتين الريبوسوميتين 30S و 50S حوالي عام 2000، ثم لمركبات مرتبطة بالمضادات الحيوية، إلى تحويل هذا المجال من خلال إظهار مكان ارتباط كل فئة بدقة، وهو العمل الذي حاز على جائزة نوبل في الكيمياء عام 2009.

Key figures

• Venkatraman Ramakrishnan
• Thomas A. Steitz
• Ada E. Yonath
• Harry F. Noller

Seminal works

• ban-2000
• wimberly-2000
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

كيف يمكن للمضاد الحيوي أن يمنع تخليق البروتين البكتيري دون منع تخليق البروتين الخاص بالمريض؟

تختلف الريبوسومات البكتيرية (70S، المكونة من الوحدتين الفرعيتين 30S و 50S) في تركيبها عن الريبوسوم السيتوبلازمي البشري (80S)، لذا ترتبط هذه الأدوية بمواقع موجودة على الريبوسوم البكتيري ولكنها غير موجودة، أو أقل وجودًا بكثير، على ريبوسوم المضيف. هذه الانتقائية نسبية وليست مطلقة، وهذا أحد الأسباب التي تجعل بعض هذه الأدوية تحمل سمومًا مميزة.

هل جميع المضادات الحيوية المستهدفة للريبوسوم مبيدة للبكتيريا؟

لا. العديد منها مثبط لنمو البكتيريا (توقف النمو)، بينما بعض الفئات، وخاصة الأمينوغليكوزيدات، عادة ما تكون مبيدة للبكتيريا. يعكس هذا التمييز كيفية تأثير حدث الارتباط على الريبوسوم والخلية، وهو أحد السمات التي تفصل بين الفئات.