الفلوروكينولونات والمضادات الحيوية الأخرى

الفلوروكينولونات هي مضادات بكتيرية واسعة الطيف تقتل البكتيريا عن طريق تثبيط الإنزيمات التي تدير طوبولوجيا الحمض النووي (DNA) — إنزيم DNA gyrase وإنزيم topoisomerase IV. يستخدم هذا المدخل الفلوروكينولونات كنقطة ارتكاز له ويستعرض أيضًا فئات أخرى من المضادات البكتيرية التي تقع خارج مجموعتي جدار الخلية والريبوسومات، بما في ذلك الغلايكوببتيدات، والسلفوناميدات والتريميثوبريم، والبوليمكسينات.

Definition

الفلوروكينولونات هي مضادات بكتيرية كينولونية اصطناعية، مفلورة، تثبط إنزيمات التوبوأيزوميراز من النوع الثاني البكتيرية (DNA gyrase و topoisomerase IV)، مما يعيق تضاعف الحمض النووي ويحفز كسورًا مميتة مزدوجة السلسلة.

Scope

يغطي المدخل آلية عمل الفلوروكينولونات، وطرق مقاومتها الرئيسية، وتوجيهًا موجزًا لعدة فئات إضافية مجمعة حسب أهدافها المميزة. إنه موضوع مرجعي وتثقيفي؛ ولا يقدم أي إرشادات للجرعات أو الأنظمة العلاجية أو العلاج الفردي، ويشير إلى اعتبارات السلامة فقط على مستوى علم الأدوية الخاص بالفئة.

Core questions

• كيف تثبط الفلوروكينولونات إنزيم DNA gyrase و topoisomerase IV؟
• ما هي الآليات الرئيسية لمقاومة الفلوروكينولونات؟
• ما هي فئات المضادات البكتيرية الأخرى التي تستهدف عمليات خارج جدار الخلية والريبوسوم؟
• كيف تختلف الغلايكوببتيدات ومثبطات مسار الفولات والبوليمكسينات في الهدف؟

Key concepts

• DNA gyrase و topoisomerase IV
• المنطقة المحددة لمقاومة الكينولون (QRDR)
• طفرات موقع الهدف في gyrA و parC
• مقاومة الكينولون بوساطة البلازميد (جينات qnr)
• الغلايكوببتيدات (فانكومايسين) وارتباط D-Ala-D-Ala
• السلفوناميدات والتريميثوبريم (تثبيط مسار الفولات)
• البوليمكسينات والغشاء الخارجي

Mechanisms

ترتبط الفلوروكينولونات بمركب الحمض النووي وإنزيمات التوبوأيزوميراز من النوع الثاني البكتيرية — إنزيم DNA gyrase (المشفر بواسطة gyrA/gyrB) وإنزيم topoisomerase IV (parC/parE) — مما يحبس المركبات الوسيطة للحمض النووي المقطوع ويحول الإنزيمات إلى عوامل تسبب تكسيرًا مزدوج السلسلة، وهو ما يكون قاتلاً للبكتيريا (Hooper & Jacoby, 2016). تنشأ المقاومة بشكل رئيسي من الطفرات النقطية في المنطقة المحددة لمقاومة الكينولون في gyrA أو parC، ومن انخفاض تراكم الدواء عبر التدفق الخارجي وتغيرات في البورينات، ومن جينات qnr التي تنتقل عبر البلازميد والتي تحمي الهدف (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016). من بين الفئات الأخرى التي تم استعراضها هنا، ترتبط الغلايكوببتيدات مثل الفانكومايسين بنهاية D-ألانيل-D-ألانين لسلائف الببتيدوغليكان لمنع تخليق جدار الخلية (Rybak et al., 2009)؛ وتثبط السلفوناميدات والتريميثوبريم الخطوات المتتالية لتخليق الفولات البكتيري؛ وتعمل البوليمكسينات على تعطيل الغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الجرام.

Clinical relevance

تُعد الفلوروكينولونات والفئات الأخرى الملخصة هنا أجزاء مهمة من ترسانة المضادات البكتيرية، وتُفيد أهدافها وآليات مقاومتها المميزة في الاختبارات المعملية وإدارة المضادات الحيوية. تُعد إشارات السلامة على مستوى الفئة، مثل الآثار الضارة المرتبطة بالفلوروكينولونات، جزءًا من سبب الموازنة الدقيقة لاستخدامها (Owens & Ambrose, 2005). هذا المدخل تعليمي ولا يقدم جرعات أو نصائح علاجية فردية.

Epidemiology

ارتفعت مقاومة الفلوروكينولونات عبر العديد من مسببات الأمراض سالبة الجرام وموجبة الجرام، مدفوعة بالطفرات المستهدفة الكروموسومية وانتشار محددات qnr المنقولة بالبلازميد، والتي يمكن أن تسهل الظهور التدريجي لمقاومة عالية المستوى (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016).

History

بدأت الكينولونات بحمض الناليديكسيك في الستينيات؛ وأنتج الفلورة والاستبدال الإضافي في الثمانينيات الفلوروكينولونات، مع طيف أوسع بشكل ملحوظ واختراق محسّن للأنسجة. وقد أدى الاعتراف بمخاوف السلامة المرتبطة بالفئة والتراكم المستمر لمحددات المقاومة لاحقًا إلى تخفيف دورها (Owens & Ambrose, 2005; Hooper & Jacoby, 2016).

Key figures

• David C. Hooper
• George A. Jacoby
• Joaquim Ruiz

Seminal works

• hooper-jacoby-2016
• ruiz-2003

Frequently asked questions

ماذا تستهدف الفلوروكينولونات داخل البكتيريا؟

إنها تثبط إنزيمات التوبوأيزوميراز من النوع الثاني البكتيرية DNA gyrase و topoisomerase IV، التي تدير التفاف الحمض النووي وفصله؛ ويؤدي حبس هذه الإنزيمات على الحمض النووي إلى كسور مميتة مزدوجة السلسلة.

كيف تصبح البكتيريا مقاومة للفلوروكينولونات؟

غالبًا ما يكون ذلك من خلال الطفرات في المنطقة المحددة لمقاومة الكينولون في gyrA أو parC التي تقلل من ارتباط الدواء، بالإضافة إلى زيادة التدفق الخارجي، وانخفاض الامتصاص، وجينات qnr الحامية المحمولة على البلازميد.