التتراسيكلينات والجلايسيلسيكلينات

التتراسيكلينات (مثل التتراسيكلين والدوكسيسيكلين) والجلايسيلسيكلينات (مثل التيجيسيكلين) هي مضادات حيوية واسعة الطيف ومثبطة للجراثيم (bacteriostatic) ترتبط بالوحدة الفرعية الريبوسومية 30S وتمنع ارتباط الحمض الأميني-الرنا الناقل (aminoacyl-tRNA) القادم بالريبوسوم. الجلايسيلسيكلينات هي مشتقات تتراسيكلينية مُصممة للتغلب على آليتي المقاومة الأكثر شيوعًا للتتراسيكلين.

Definition

التتراسيكلينات هي مضادات حيوية متعددة الحلقات ترتبط بالوحدة الفرعية 30S وتمنع الحمض الأميني-الرنا الناقل من الارتباط بالموقع A الريبوسومي، مما يوقف الاستطالة؛ الجلايسيلسيكلينات هي مشتقات تتراسيكلينية شبه اصطناعية تحتوي على بديل يعيد الفعالية ضد الكائنات الحية المقاومة عن طريق الضخ الخارجي أو الحماية الريبوسومية.

Scope

يغطي هذا الموضوع الهدف الريبوسومي، وآلية إعاقة الاستطالة، والطيف الواسع لهذه العوامل، وآليات المقاومة الرئيسية (الضخ الخارجي والحماية الريبوسومية)، وكيف تم تصميم الجلايسيلسيكلينات للتهرب منها. هذا هو مدخل مرجعي صيدلاني، وليس إرشادات وصفية.

Core questions

• كيف تمنع التتراسيكلينات الاستطالة في الوحدة الفرعية 30S؟
• لماذا تعتبر التتراسيكلينات واسعة الطيف ومثبطة للجراثيم؟
• ما هما آليتا المقاومة السائدتان للتتراسيكلين؟
• كيف تتغلب الجلايسيلسيكلينات مثل التيجيسيكلين على مقاومة التتراسيكلين التقليدية؟

Key concepts

• ارتباط الموقع A في الوحدة الفرعية 30S
• إعاقة تكيف الحمض الأميني-الرنا الناقل
• توقف الاستطالة المثبط للجراثيم
• نشاط واسع الطيف (بما في ذلك الكائنات غير النمطية)
• مضخات الضخ الخارجي Tet
• بروتينات الحماية الريبوسومية
• تهرب الجلايسيلسيكلين من الضخ الخارجي والحماية

Mechanisms

ترتبط التتراسيكلينات بالوحدة الفرعية الريبوسومية 30S في موقع يتداخل مع الموقع الأمينياسيلي (A)، حيث حددت الدراسات الهيكلية للوحدة الفرعية 30S موقع الارتباط الأساسي. من خلال احتلال هذا الموقع، تمنع هذه المضادات بشكل فضائي (sterically) الحمض الأميني-الرنا الناقل القادم من التكيف مع الريبوسوم، وبالتالي يتم مقاطعة كل جولة من الاستطالة؛ ولأن هذا التوقف قابل للعكس ولا يدمر الريبوسوم، فإن التأثير يكون مثبطًا للجراثيم (bacteriostatic). تقاوم البكتيريا التتراسيكلينات بشكل رئيسي بطريقتين: مضخات الضخ الخارجي المعتمدة على الطاقة (المشفرة بواسطة جينات tet) التي تطرد الدواء، وبروتينات الحماية الريبوسومية التي تزيل الدواء من موقع ارتباطه. تحمل الجلايسيلسيكلينات مثل التيجيسيكلين بديلًا ضخمًا على نواة التتراسيكلين يقوي الارتباط الريبوسومي ويجعلها ركائز ضعيفة لمضخات الضخ الخارجي الشائعة ومقاومة للحماية الريبوسومية، مما يعيد الفعالية ضد العديد من السلالات المقاومة للتتراسيكلين.

Clinical relevance

تُقدر التتراسيكلينات والجلايسيلسيكلينات لتغطيتها الواسعة الطيف التي تشمل العديد من مسببات الأمراض غير النمطية والداخل خلوية، وتفسر آليتها سلوكها المثبط للجراثيم والأساس المنطقي لتصميم الجلايسيلسيكلينات كعوامل للكائنات المقاومة. يصف هذا المدخل علم الأدوية لهذه الفئات كمرجع وليس دليلًا لاختيار الدواء أو جرعاته.

Evidence & guidelines

يتم تجميع طريقة العمل، والطيف، وآليات المقاومة المتعلقة بالضخ الخارجي والحماية الريبوسومية في مراجعات شاملة لفئة التتراسيكلين، بينما يتم تحديد موقع الارتباط بالوحدة الفرعية 30S بواسطة التركيبات البلورية للوحدة الفرعية الصغيرة؛ ويتم تلخيص علم الأدوية لهذه الفئة في المراجع القياسية.

History

اكتُشف الكلورتتراسيكلين، وهو أول تتراسيكلين، في أواخر الأربعينيات من القرن الماضي، وسرعان ما أصبحت هذه الفئة دعامة أساسية للعلاج واسع الطيف. مع انتشار المقاومة بوساطة الضخ الخارجي والحماية الريبوسومية، تم تطوير الجلايسيلسيكلينات كجيل لاحق من المشتقات، حيث تم إدخال التيجيسيكلين في منتصف العقد الأول من القرن الحادي والعشرين لمعالجة آليات المقاومة هذه. تم توضيح التفاصيل الجزيئية لارتباط التتراسيكلين بالوحدة الفرعية 30S بواسطة علم البلورات الريبوسومي حوالي عام 2000.

Key figures

• Benjamin M. Duggar
• Ian Chopra
• Marilyn Roberts

Seminal works

• chopra-roberts-2001
• carter-2000

Frequently asked questions

كيف تتغلب الجلايسيلسيكلينات مثل التيجيسيكلين على مقاومة التتراسيكلين؟

تحتفظ بالنواة التتراسيكلينية ولكنها تضيف سلسلة جانبية ضخمة ترتبط بالريبوسوم بشكل أكثر إحكامًا وتجعل الدواء هدفًا ضعيفًا لمضخات الضخ الخارجي الشائعة وبروتينات الحماية الريبوسومية التي تهزم التتراسيكلينات القديمة، لذلك تظل نشطة ضد العديد من السلالات المقاومة.

لماذا توصف التتراسيكلينات بأنها واسعة الطيف؟

لأنها تمنع خطوة استطالة مشتركة بين العديد من البكتيريا، فإنها تثبط مجموعة واسعة من الكائنات الحية إيجابية الجرام وسالبة الجرام، وكذلك العديد من مسببات الأمراض غير النمطية والداخل خلوية، مما يمنح هذه الفئة نطاقًا واسعًا بشكل غير عادي.