الأمينوغليكوزيدات

الأمينوغليكوزيدات هي فئة من المضادات الحيوية المبيدة للجراثيم، ومن أمثلتها الستربتومايسين والجنتامايسين، والتي ترتبط بالوحدة الفرعية الريبوسومية 30S وتُخل بدقة الترجمة. وهي فعالة بشكل خاص ضد البكتيريا الهوائية سالبة الجرام، وتتميز بفاعليتها العالية وسميتها المميزة على الكلى والأذن الداخلية.

Definition

الأمينوغليكوزيدات هي مضادات حيوية من نوع أمينوسيكليتول، وعادة ما تكون سكريات أمينية مرتبطة بحلقة أمينوسيكليتول، ترتبط بالحمض النووي الريبوزي الريبوسومي 16S للوحدة الفرعية 30S وتضعف دقة فك تشفير الحمض النووي الريبوزي الناقل للأحماض الأمينية (aminoacyl-tRNA)، مما ينتج عنه تأثير مبيد للجراثيم بشكل رئيسي ضد الكائنات الحية الهوائية سالبة الجرام.

Scope

يغطي هذا الموضوع الكيمياء، والهدف الريبوسومي، وآلية العمل المبيد للجراثيم، وأساس الانتقائية، وآليات المقاومة الرئيسية لفئة الأمينوغليكوزيدات. وهو مدخل مرجعي دوائي؛ وتوصف السموم المميزة ميكانيكيًا بدلاً من أن تكون إرشادات للمراقبة أو الجرعات.

Core questions

• كيف ترتبط الأمينوغليكوزيدات بالوحدة الفرعية 30S وتفسد دقة الترجمة؟
• لماذا تعتبر الأمينوغليكوزيدات مبيدة للجراثيم وليست مجرد مثبطة لنموها؟
• ما الذي يفسر نشاطها المحدود في الظروف اللاهوائية؟
• بأي آليات تصبح البكتيريا مقاومة للأمينوغليكوزيدات؟

Key concepts

• ارتباط موقع A (موقع فك التشفير) في 16S rRNA
• فقدان دقة الترجمة وسوء الترميز
• العمل المبيد للجراثيم المعتمد على التركيز
• الامتصاص المعتمد على الأكسجين
• إنزيمات تعديل الأمينوغليكوزيدات (أسيتيل، فوسفور، نوكليوتيديل ترانسفيراز)
• مقاومة ميثيل ترانسفيراز 16S rRNA
• السمية الكلوية والسمية الأذنية

Mechanisms

ترتبط الأمينوغليكوزيدات بموقع فك التشفير (A) في الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي 16S ضمن الوحدة الفرعية 30S. وقد حددت الدراسات الهيكلية والكيميائية الحيوية هذا الارتباط بحلقة داخلية محفوظة من الحلزون 44، حيث يعمل الدواء على تثبيت شكل من أشكال الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي الذي يعتمده الريبوسوم عادةً فقط عند وجود زوج كودون-مضاد كودون صحيح. وبالتالي، يتم تضليل الريبوسوم لقبول الحمض النووي الريبوزي الناقل للأحماض الأمينية شبه المتطابقة (near-cognate aminoacyl-tRNAs)، مما يقلل من دقة فك التشفير ويولد بروتينات شاذة؛ هذا الفقدان في الدقة، بالإضافة إلى التأثيرات على سلامة الغشاء من المنتجات المترجمة بشكل خاطئ، يكمن وراء العمل المبيد للجراثيم الذي يميز الأمينوغليكوزيدات عن العديد من الأدوية الأخرى التي تستهدف الريبوسوم. يتطلب دخولها إلى الخلية خطوة نقل تعتمد على الأكسجين، مما يساعد في تفسير ضعف نشاطها ضد اللاهوائيات. تنشأ المقاومة بشكل رئيسي من خلال التعديل الإنزيمي للدواء بواسطة إنزيمات الأسيتيل، والفوسفور، والنوكليوتيديل ترانسفيراز، ومن خلال مثيلة موقع الهدف 16S rRNA.

Clinical relevance

تُعد الأمينوغليكوزيدات خيارًا مهمًا ضد العدوى الخطيرة بالبكتيريا الهوائية سالبة الجرام، وتفسر آليتها نشاطها المبيد للجراثيم والمعتمد على التركيز، بالإضافة إلى إمكاناتها المميزة في إحداث السمية الكلوية والسمية الأذنية. يقدم هذا المدخل الأساس الدوائي لهذه الفئة كمرجع ولا يقدم توصيات للجرعات أو المراقبة أو العلاج الفردي.

Evidence & guidelines

يتم تلخيص آلية الفئة ومقاومتها في المراجعات الشاملة والنصوص الصيدلانية القياسية، بينما يتم إثبات الأساس الجزيئي لارتباط موقع A بواسطة دراسات البصمة (footprinting) وبواسطة الهياكل البلورية للوحدة الفرعية 30S في مركب مع الأمينوغليكوزيدات.

History

كان الستربتومايسين، الذي عُزل من المتسلسلة الرمادية (Streptomyces griseus) عام 1943، أول أمينوغليكوزيد وأول مضاد حيوي فعال ضد السل، وقد أطلق اكتشافه هذه الفئة. وقد وسعت الأدوية اللاحقة مثل الكانامايسين، والجنتامايسين، والتبرامايسين، والأميكاسين الطيف وعالجت بعض أشكال المقاومة. تم تحديد التفاعل الجزيئي للأمينوغليكوزيدات مع 16S rRNA بواسطة البصمة الكيميائية في أواخر الثمانينيات ثم تم تصويره مباشرة في الهياكل البلورية الريبوسومية حوالي عام 2000.

Key figures

• Selman A. Waksman
• Harry F. Noller
• Venkatraman Ramakrishnan

Seminal works

• moazed-noller-1987
• carter-2000
• vakulenko-2003

Frequently asked questions

لماذا تعتبر الأمينوغليكوزيدات مبيدة للجراثيم بينما العديد من المضادات الحيوية التي تستهدف الريبوسوم هي فقط مثبطة لنموها؟

بدلاً من مجرد إيقاف الريبوسوم، تفسد الأمينوغليكوزيدات دقة الترجمة بحيث تنتج الخلية بروتينات مترجمة بشكل خاطئ؛ تساهم هذه المنتجات المعيبة، بما في ذلك بروتينات الغشاء المطوية بشكل خاطئ، في موت الخلية، مما يمنح هذه الفئة تأثيرًا مبيدًا للجراثيم بدلاً من مجرد إيقاف النمو.

لماذا تعمل الأمينوغليكوزيدات بشكل ضعيف ضد البكتيريا اللاهوائية؟

يعتمد امتصاصها داخل الخلية البكتيرية على عملية نقل تتطلب الأكسجين، لذلك في الظروف اللاهوائية يصل القليل جدًا من الدواء إلى الريبوسوم ليعمل، وهذا أحد الأسباب التي تجعل هذه الفئة مخصصة إلى حد كبير للكائنات الهوائية سالبة الجرام.