النوافذ العلاجية والتركيزات المستهدفة
النافذة العلاجية هي نطاق التعرض للدواء الذي يكون مرتفعًا بما يكفي ليكون فعالًا ولكنه منخفض بما يكفي للحفاظ على مخاطر السمية مقبولة. ضمن هذا النطاق، يكون التركيز المستهدف (أو مؤشر التعرض المستهدف) هو القيمة التي تهدف الجرعات إلى تحقيقها. كلما كانت النافذة أضيق، زاد احتمال أن يؤدي تغيير طفيف في الجرعة أو في تعامل المريض مع الدواء إلى تحويل التعرض من مستوى دون العلاجي إلى مستوى سام.
Definition
النافذة العلاجية هي الفترة الزمنية لتعرض الدواء المحددة من الأسفل بالحد الأدنى للتركيز الفعال ومن الأعلى بالتركيز الذي ترتفع عنده مخاطر السمية غير المقبولة؛ التركيز المستهدف هو قيمة التعرض ضمن تلك النافذة التي تهدف الجرعات إلى تحقيقها.
Scope
يحدد هذا الموضوع النافذة العلاجية، ويميزها عن المفهوم المرتبط بها وهو المؤشر العلاجي، ويوضح كيفية اختيار واستخدام التركيز المستهدف أو مقياس التعرض. ويغطي سبب كون النافذة نطاقًا احتماليًا مشتقًا من السكان بدلاً من كونها حدًا حادًا، وأي مؤشر تعرض (القاع، الذروة، أو المساحة تحت المنحنى) يتنبأ بشكل أفضل بالتأثير لأنواع مختلفة من الأدوية. إنه وصف مرجعي للمفاهيم، وليس نصيحة بشأن القيم المستهدفة لأي مريض.
Core questions
- ما الذي يميز النافذة العلاجية عن المؤشر العلاجي؟
- أي مقياس للتعرض (الذروة، القاع، أو المساحة تحت المنحنى) يتنبأ بشكل أفضل بالتأثير لدواء معين؟
- لماذا يعتبر النطاق العلاجي المنشور نطاقًا سكانيًا وليس عتبة فردية؟
- كيف يُترجم التركيز المستهدف إلى استراتيجية أخذ عينات وتفسير؟
Key concepts
- الحد الأدنى للتركيز الفعال
- الحد الأدنى للتركيز السام
- المؤشر العلاجي
- النطاق المرجعي المشتق من السكان
- مؤشرات التعرض للقاع والذروة والمساحة تحت المنحنى (AUC)
- التأثير المعتمد على الوقت مقابل التأثير المعتمد على التركيز
- تحقيق الهدف الاحتمالي
Key theories
- إطار التركيز-التأثير (التركيز المستهدف)
- تُعامل الفعالية والسمية كوظائف للتركيز، لذا فإن تحديد نطاق التركيز المستهدف يحول مشكلة الجرعات إلى مشكلة تحقيق والحفاظ على تعرض يقع ضمن النافذة المتوقع أن تكون فعالة ومقبولة.
Mechanisms
ترتفع كل من الفعالية والسمية مع التعرض، ولكن على طول منحنيات مختلفة للاستجابة للتركيز؛ الفجوة بين التركيز الذي يعطي تأثيرًا كافيًا والتركيز الذي ينتج سمية غير مقبولة تحدد النافذة. تعتمد الميزة التي تهم في ملف التعرض على الديناميكا الدوائية للدواء: فبالنسبة لبعض العوامل، تؤدي الذروة إلى التأثير، وبالنسبة للبعض الآخر، يؤدي القاع أو المساحة التراكمية تحت منحنى التركيز-الوقت. يوضح عمل كريج على مضادات البكتيريا كيف يتم تحديد مؤشر التعرض ذي الصلة (على سبيل المثال، نسبة الذروة إلى MIC مقابل الوقت فوق العتبة) من علاقة التركيز-التأثير ثم يصبح هدف الجرعات. نظرًا لأن المنحنيات تأتي من السكان، فإن النطاق المنشور هو نطاق من الفائدة المتوسطة العالية والمخاطر المتوسطة المقبولة، وقد يستجيب المرضى الأفراد خارج هذا النطاق.
Clinical relevance
إن معرفة أن الدواء له نافذة ضيقة وتركيز مستهدف محدد يفسر لماذا تعتبر هذه الأدوية مرشحة للمراقبة والتخصيص الدقيق للجرعات. يصف هذا المدخل كيفية تصور الأهداف وأي مقياس للتعرض يتنبأ بالتأثير؛ وهو تعليمي ولا يذكر قيمًا مستهدفة أو توصيات جرعات لأي فرد.
Evidence & guidelines
إن مؤشر التعرض الذي يتنبأ بالتأثير بشكل أفضل خاص بفئة الدواء ويُشتق من دراسات التركيز-التأثير، كما هو موضح بشكل كلاسيكي لمضادات البكتيريا (Craig, 1998)؛ وقد وضع منطق التركيز المستهدف الأساسي من قبل هولفورد وشاينر (Holford and Sheiner, 1981). تم تقييم ما إذا كان استهداف تركيز معين يحسن النتائج مقارنة بالجرعات الثابتة لكل دواء على حدة بدلاً من تقييمه بشكل عام (Touw et al., 2005).
History
نشأت فكرة نطاق التعرض المفيد من علم الأدوية المبكر المتعلق بالجرعة-الاستجابة، وتحددت بشكل أوضح بمجرد أن أمكن قياس التركيزات بشكل روتيني لدى المرضى. أضفى التوليف النمذجي للحركية الدوائية-الديناميكية الدوائية (PK-PD) في أوائل الثمانينيات الطابع الرسمي على التركيز المستهدف، وأوضح علم الأدوية للأمراض المعدية في التسعينيات أن أفضل وصف للأدوية المختلفة يتم بواسطة مؤشرات تعرض مختلفة بدلاً من قيمة قاع واحدة.
Debates
- هل يكفي نطاق علاجي واحد، أم يجب أن تكون الأهداف خاصة بالمؤشر؟
- قد لا يلتقط النطاق القائم على القاع ميزة التعرض التي تؤدي إلى التأثير فعليًا؛ فبالنسبة للعديد من الأدوية، تكون الذروة أو المساحة تحت المنحنى أكثر تنبؤًا، لذا فإن تقليص النافذة إلى رقم واحد يمكن أن يكون مضللاً.
Key figures
- Nicholas Holford
- Lewis Sheiner
- William Craig
- Malcolm Rowland
Related topics
Seminal works
- holford-sheiner-1981
- craig-1998
Frequently asked questions
- هل النافذة العلاجية هي نفسها المؤشر العلاجي؟
- هما مرتبطان ولكنهما متميزان: النافذة العلاجية هي نطاق التعرض الذي يكون فعالًا ومقبولًا، بينما المؤشر العلاجي هو نسبة موجزة تقارن التعرض السام بالتعرض الفعال. الدواء ذو المؤشر المنخفض له نافذة ضيقة.
- لماذا يمكن للمريض أن يكون ضمن النطاق العلاجي ومع ذلك يستجيب بشكل سيء؟
- النطاقات المنشورة مشتقة من السكان وتمثل متوسط الفائدة والمخاطر؛ يختلف الأفراد في الحساسية، لذا فإن التركيز داخل النطاق لا يضمن الاستجابة أو عدم وجود سمية لأي شخص.