التحمل المناعي في زراعة الأعضاء

التحمل المناعي في زراعة الأعضاء هو الحالة التي يتقبل فيها الجهاز المناعي للمتلقي الطعم كما لو كان جزءًا من الذات، دون رفض مستمر وبشكل مثالي دون تثبيط مناعي مستمر. إنه عكس الرفض وهدف طويل الأمد في هذا المجال، متجذر في البرهان التجريبي على أن التحمل للأنسجة الغريبة يمكن اكتسابه بنشاط.

Definition

التحمل المناعي في زراعة الأعضاء هو حالة عدم استجابة خاصة بالمتبرع لا يرفض فيها الجهاز المناعي للمتلقي الطعم مع الاحتفاظ بالاستجابات للمستضدات الأخرى، ويتم تحقيق ذلك من خلال حذف الخلايا الليمفاوية المستجيبة للألو (alloreactive lymphocytes) (التحمل المركزي) وتنظيمها أو عدم استجابتها في المحيط (التحمل المحيطي)، بما في ذلك الكبت بواسطة الخلايا التائية التنظيمية.

Scope

يتناول هذا المدخل المفهوم المناعي للتحمل الخاص بالمتبرع (زراعة الأعضاء): الآليات المركزية والمحيطية، ودور الخلايا التائية التنظيمية، والتمييز بين التحمل الكامل وقبول الطعم الجزئي الخالي من الأدوية الذي يُلاحظ أحيانًا سريريًا. إنه وصف مرجعي وتعليمي ولا يقدم إرشادات أو بروتوكولات سريرية.

Core questions

• ما الذي يميز الآليات المركزية عن الآليات المحيطية للتحمل في زراعة الأعضاء؟
• كيف تساهم الخلايا التائية التنظيمية في قبول الطعم؟
• لماذا ثبت أن التحمل الدائم الخالي من الأدوية يصعب تحقيقه سريريًا؟

Key concepts

• التحمل المركزي (الحذف الزعتري)
• التحمل المحيطي (عدم الاستجابة، التنظيم)
• الخلايا التائية التنظيمية و Foxp3
• عدم الاستجابة الخاصة بالمتبرع
• الخيمرية المختلطة
• التحمل التشغيلي (الخالي من الأدوية)

Key theories

التحمل المكتسب بنشاط

أظهر بيلينغهام وبرنت وميداوار أن التعرض للخلايا الغريبة خلال نافذة حرجة من التطور يحفز قبولًا دائمًا ومحددًا للمستضد للأطعم اللاحقة من نفس المتبرع، مما يؤسس التحمل كحالة مناعية مكتسبة ويضع الأساس المفاهيمي لتحمل زراعة الأعضاء.

التحكم بالخلايا التائية التنظيمية

مجموعة مخصصة من الخلايا التائية التنظيمية، تُعرف بعامل النسخ Foxp3، تكبت الاستجابات المناعية بنشاط؛ يمكن لهذه الخلايا كبح الاستجابة للألو (alloreactivity) وهي أساسية للآليات المحيطية لتحمل زراعة الأعضاء.

Mechanisms

ينشأ التحمل من خلال آليات متكاملة. يحذف التحمل المركزي الخلايا الليمفاوية شديدة التفاعل مع الذات أو الألو (allo-reactive) أثناء التطور في الغدة الزعترية، حيث يتم أيضًا اختيار الخلايا التائية التنظيمية المعبرة عن Foxp3. يعمل التحمل المحيطي على الخلايا الليمفاوية الناضجة من خلال الحذف النسيلي، والتعطيل الوظيفي (عدم الاستجابة)، والكبت النشط بواسطة الخلايا التائية التنظيمية التي تكبح الاستجابات المستجيبة للألو. تجريبيًا، يمكن أن يؤدي إنشاء خلايا دموية المنشأ من المتبرع في المتلقي (الخيمرية المختلطة) إلى تعزيز تحمل دائم خاص بالمتبرع. في زراعة الأعضاء السريرية، يحل التثبيط المناعي مدى الحياة محل التحمل في معظم المتلقين، على الرغم من أن الحالات النادرة لوظيفة الطعم المستقرة بعد التوقف عن الأدوية (التحمل التشغيلي) تظهر أن التحمل يمكن تحقيقه بيولوجيًا.

Clinical relevance

يؤطر التحمل الأساس المنطقي للتثبيط المناعي والتطلع طويل الأمد لتقليله أو القضاء عليه؛ فهم الخلايا التنظيمية والخيمرية أمر أساسي لتفسير أبحاث وتجارب التحمل. هذا المدخل مفاهيمي ووصفي ولا يوصي بسحب التثبيط المناعي أو أي مسار علاجي فردي.

History

تم تأسيس المفهوم الحديث للتحمل المناعي المكتسب بواسطة بيلينغهام وبرنت وميداوار في عام 1953 وبُني على التنبؤات النظرية السابقة لبيرنت وفينر. أوضحت العقود اللاحقة الحذف الزعتري المركزي، واكتشاف الخلايا التائية التنظيمية ومنظمها الرئيسي Foxp3، والاستراتيجيات التجريبية مثل الخيمرية المختلطة، مما أعاد صياغة التحمل من ظاهرة مخبرية إلى هدف قابل للترجمة.

Debates

هل يمكن تحقيق تحمل سريري دائم بأمان؟

يمكن أن تحفز الاستراتيجيات مثل العلاج بالخلايا التنظيمية والخيمرية المختلطة تحملًا خاصًا بالمتبرع تجريبيًا، ولكن ترجمتها إلى تحمل آمن وموثوق به وخالٍ من الأدوية لدى المرضى لا يزال غير مثبت وهو مجال نشط للبحث.

Key figures

• Peter Medawar
• Rupert Billingham
• Leslie Brent
• Shimon Sakaguchi
• Kathryn Wood

Seminal works

• billingham-1953
• hori-2003
• wood-2012

Frequently asked questions

ما هو تحمل زراعة الأعضاء؟

إنها حالة يتقبل فيها الجهاز المناعي للمتلقي طعمًا محددًا من متبرع دون رفضه وبشكل مثالي دون تثبيط مناعي مستمر، مع الاستمرار في الاستجابة بشكل طبيعي للمستضدات الأخرى.

لماذا لا يمتلك معظم متلقي الزرع تحملًا حقيقيًا؟

يصعب تحفيز تحمل دائم خاص بالمتبرع بشكل موثوق وآمن، لذلك يعتمد معظم المتلقين على التثبيط المناعي المستمر بدلاً من ذلك؛ ولا تُلاحظ وظيفة الطعم المستقرة الخالية من الأدوية (التحمل التشغيلي) إلا في أقلية.