الجينات الاندماجية والانتقالات الكروموسومية

تجمع الانتقالات الكروموسومية بين أجزاء من كروموسومين مختلفين، وعندما يقع كسر داخل الجينات أو بالقرب منها، يمكن أن يؤدي ذلك إلى تكوين جين اندماجي - وهو هجين ينتج بروتينًا خيمريًا أو يضع جينًا تحت سيطرة جين آخر. تُعد هذه الاندماجات من أبرز التغيرات المسرطنة المميزة في السرطان، وتحدد بيولوجيا العديد من ابيضاضات الدم والأورام اللمفاوية والساركوما ومجموعة فرعية من السرطانات.

Definition

الانتقال الكروموسومي هو إعادة توطين جزء كروموسومي إلى كروموسوم غير متماثل؛ الجين الاندماجي هو جين هجين يتكون عندما يربط مثل هذا الترتيب (أو أي تغيير هيكلي آخر) أجزاء من جينين منفصلين سابقًا، مما يؤدي غالبًا إلى إنتاج نسخة وبروتين خيمريين ذوي نشاط مسرطن.

Scope

يغطي هذا المدخل كيفية توليد الانتقالات للجينات الاندماجية، والطرق التي تدفع بها الاندماجات السرطان، وقيمتها كعلامات تشخيصية، والأساليب المستخدمة للكشف عنها. يعالج الاندماجات كموضوع ضمن التنميط الجزيئي للأورام ويصف البيولوجيا والمنهجية بدلاً من تقديم توصيات للاختبار أو العلاج.

Core questions

• كيف تُنشئ الانتقالات الكروموسومية الجينات الاندماجية؟
• بأي آليات تدفع الجينات الاندماجية السرطان - البروتين الخيمري مقابل تبادل المحفز؟
• لماذا تُعد اندماجات معينة علامات تشخيصية مميزة لأنواع أورام محددة؟
• كيف يتم الكشف عن الاندماجات، وما هي نقاط القوة في مقاربات الوراثة الخلوية، والتهجين الموضعي المتألق (FISH)، والتسلسل؟

Key concepts

• الانتقال المتبادل
• الجين الاندماجي والبروتين الخيمري
• اختطاف المحفز أو المعزز
• تنشيط الكيناز التأسيسي
• علامات الاندماج التشخيصية
• نقطة الكسر والشريك الاندماجي
• الكشف بواسطة FISH، RT-PCR، وتسلسل الحمض النووي الريبوزي

Mechanisms

عندما يتم إصلاح كسر مزدوج السلسلة في كروموسوم واحد بشكل خاطئ عن طريق الارتباط بكسر في كروموسوم آخر، يمكن أن يؤدي الانتقال الناتج إلى دمج التسلسلات المشفرة لجينين أو نقل جين بجوار عنصر تنظيمي قوي. تتبع ذلك آليتان مسرطنتان واسعتان. في الأولى، يتم إنتاج بروتين خيمري ذو نشاط جديد أو غير منظم - على سبيل المثال، الاندماجات التي تربط نطاق كيناز بشريك يسبب إشارات تأسيسية ومستقلة عن الربيطة، كما هو الحال في اندماج EML4-ALK في سرطان الرئة. في الثانية، يضع الانتقال جينًا طبيعيًا بخلاف ذلك تحت سيطرة محفز أو معزز نشط، مما يدفع إلى فرط التعبير عنه. نظرًا لتكرار نفس الاندماج في نوع ورم معين، فإنه يعمل كمحرك وعلامة تشخيصية عالية التحديد، يمكن الكشف عنها عن طريق النمط النووي، التهجين الموضعي المتألق، تفاعل البوليميراز المتسلسل بالنسخ العكسي، أو تسلسل الحمض النووي الريبوزي.

Clinical relevance

تُعد الجينات الاندماجية من أوضح الأمثلة على السرطانات المحددة جزيئيًا وتبرز بشكل كبير في كل من التشخيص والأساس المنطقي للعلاج الموجه، بما في ذلك العوامل الموجهة نحو اندماجات الكيناز عبر أنواع الأورام. يشرح هذا المدخل بيولوجيا الاندماجات والكشف عنها؛ ويصف الآليات والأدلة وليس أساسًا لاختيار الاختبارات أو العلاجات لفرد معين.

Epidemiology

تحدد الاندماجات المتكررة حصة كبيرة من الأورام الخبيثة الدموية والساركوما الأنسجة الرخوة وتحدث كمحركات في مجموعات فرعية من السرطانات الشائعة مثل سرطان الرئة الغدي. توجد بعض الاندماجات عبر أنواع الأورام المتنوعة، مما يدعم التجمعات غير المرتبطة بالأنسجة والمحددة بالاندماج، بينما تستمر الدراسات الجينومية الكبيرة في فهرسة انتشار الاندماجات عبر السرطانات.

History

تم إثبات الصلة بين الانتقال الكروموسومي والسرطان مع التعرف على إعادة ترتيب مميزة في ابيضاض الدم النقوي المزمن واندماج BCR-ABL الخاص به، وهو أول اندماج مسرطن محدد جزيئيًا. حددت العقود اللاحقة اندماجات متكررة عبر ابيضاضات الدم والأورام اللمفاوية والساركوما، ووسع اكتشاف اندماج EML4-ALK في سرطان الرئة عام 2007 النموذج ليشمل الأورام الصلبة الشائعة. أدت دراسات المقاومة المكتسبة للعلاج الموجه، كما هو الحال في BCR-ABL، إلى زيادة توضيح كيفية تطور السرطانات التي تحركها الاندماجات.

Key figures

• Charles Sawyers
• Hiroyuki Mano

Seminal works

• soda-2007
• gorre-2001
• drilon-2018

Frequently asked questions

كيف يسبب الانتقال الكروموسومي السرطان؟

يمكن أن يؤدي الانتقال إلى إنشاء جين اندماجي يشفر بروتينًا خيمريًا ذا نشاط غير طبيعي، مثل كيناز نشط تأسيسيًا، أو يمكنه نقل جين بجوار محفز أو معزز قوي يدفع إلى فرط التعبير عنه؛ وكلاهما يمكن أن يمنح الخلية ميزة نمو.

لماذا تُعد الجينات الاندماجية مفيدة كعلامات تشخيصية؟

نظرًا لأن اندماجات معينة تتكرر في أنواع أورام محددة ونادرًا ما توجد في أماكن أخرى، فإن الكشف عن اندماج مميز يمكن أن يساعد في تحديد هوية الورم بدقة عالية، باستخدام طرق مثل FISH، RT-PCR، أو تسلسل الحمض النووي الريبوزي.