وراثة الأورام والمحركات الجزيئية

تُعنى وراثة الأورام بدراسة التغيرات الوراثية في الخلايا السرطانية — الطفرات، والتضخمات، والحذف، والاندماجات، والتغيرات اللاجينية — التي تدفع السلوك الخبيث. هناك تمييز أساسي يفصل بين التغيرات المحفزة (driver alterations) القليلة نسبيًا التي تمنح ميزة نمو انتقائية، وبين العديد من التغيرات العرضية (passenger alterations) التي تتراكم دون أن تسبب السرطان.

Definition

تشير وراثة الأورام والمحركات الجزيئية إلى التغيرات الجسدية، وبدرجة أقل التغيرات الجرثومية، في الجينات التي تبدأ السرطان وتديمه — وبشكل رئيسي تنشيط الجينات المسرطنة وتعطيل جينات كابتة الورم — وإلى الإطار الذي يميز التغيرات المحفزة السببية عن التغيرات العرضية غير المقصودة.

Scope

يغطي هذا المدخل الفئات الرئيسية للجينات السرطانية — الجينات المسرطنة (oncogenes) وجينات كابتة الورم (tumor suppressor genes) — ومفهوم التغيرات المحفزة مقابل التغيرات العرضية، ونموذج الضربتين (two-hit model) لتعطيل جينات كابتة الورم، والمناظر الجينومية التي كشف عنها التسلسل واسع النطاق للأورام. ويتناول هذه الموضوعات من منظور البيولوجيا الجزيئية، وليس كدليل للاختبارات الجينية السريرية أو اختيار العلاج.

Core questions

• ما أنواع الجينات التي، عند تغيرها، تدفع السرطان؟
• كيف تختلف التغيرات المحفزة عن التغيرات العرضية؟
• لماذا تتطلب جينات كابتة الورم عادةً تعطيل كلا الأليلين؟
• ماذا تكشف المناظر الجينومية للأورام عن عدد وتكرار المحفزات؟

Key concepts

• الجين الأولي المسرطن والجين المسرطن
• جين كابت الورم
• التغيرات المحفزة والعرضية
• اكتساب الوظيفة وفقدان الوظيفة
• فرضية الضربتين
• إشارات كيناز التيروسين المستقبلة
• المشهد الجينومي للأورام
• التغيرات الجرثومية مقابل التغيرات الجسدية

Key theories

الجينات المسرطنة وجينات كابتة الورم

نموذج الفئتين الذي تُنشط فيه التغيرات السائدة المكتسبة للوظيفة في الجينات الأولية المسرطنة مسارات تعزيز النمو، بينما تزيل التغيرات المتنحية الفاقدة للوظيفة في جينات كابتة الورم ضوابط كبح النمو.

فرضية كنودسون للضربتين

الاقتراح، المستمد من إحصائيات ورم الشبكية الأرومي، بأن تعطيل جين كابت للورم يتطلب عمومًا حدثين — يؤثر كل منهما على أليل واحد — مما يفسر الفرق بين الأشكال الوراثية والعشوائية لنفس السرطان.

التغيرات المحفزة مقابل التغيرات العرضية

الإطار، المدعوم بتسلسل جينوم الورم، الذي يشير إلى أن أقلية فقط من التغيرات الجسدية تمنح ميزة نمو انتقائية (المحفزات) بينما معظمها هي نواتج ثانوية محايدة بيولوجيًا لعدم الاستقرار الجينومي (العرضيات).

Mechanisms

تنشأ الجينات المسرطنة عندما يتم تنشيط الجينات الأولية المسرطنة (proto-oncogenes) — التي غالبًا ما تكون مكونات لمسارات إشارات النمو مثل كينازات التيروسين المستقبلة (receptor tyrosine kinases) — عن طريق طفرة نقطية، أو تضخم، أو إعادة ترتيب، مما ينتج إشارات تكاثرية مستمرة. تعمل جينات كابتة الورم على كبح النمو، أو إصلاح الحمض النووي، أو تحفيز موت الخلايا؛ ويؤدي تعطيلها، الذي يتطلب غالبًا فقدان كلا الأليلين كما يصف نموذج الضربتين، إلى إزالة هذه المكابح. يُظهر تسلسل جينومات الأورام أن أي سرطان فردي يحمل عادةً عددًا قليلاً من الجينات المحفزة المتحورة بشكل متكرر وسط خلفية أكبر من التغيرات العرضية، وأن نفس المحفزات تتكرر عبر العديد من المرضى وأنواع الأورام.

Clinical relevance

تُعد معرفة الجينات السرطانية أساسًا لتصنيف الأورام، والتشخيص الجزيئي، والأساس المنطقي للعلاجات الموجهة نحو محفزات محددة. هذا المدخل مرجع وتثقيفي: فهو يشرح بيولوجيا الجينات السرطانية ولا يقدم إرشادات فردية بشأن الاختبارات الجينية، أو الاستشارة بشأن المخاطر، أو اختيار العلاج.

History

أدى تحديد الجينات المسرطنة في السبعينيات والثمانينيات من القرن الماضي، وجينات كابتة الورم من خلال دراسات مثل تحليل كنودسون لورم الشبكية الأرومي، إلى ترسيخ السرطان كمرض وراثي للخلايا الجسدية. وقد أدى ظهور تسلسل الأورام واسع النطاق في الألفية الثالثة إلى رسم خرائط للمحفزات المتكررة عبر أنواع السرطان وشحذ التمييز بين المحفزات والعرضيات، وبلغ ذروته في أوصاف شاملة للمناظر الجينومية للسرطان.

Debates

كم عدد التغيرات المحفزة اللازمة لإحداث السرطان؟

تشير التقديرات المستمدة من تسلسل الجينوم إلى أن عددًا صغيرًا فقط من التغيرات المحفزة مطلوب، لكن التمييز بين المحفزات الحقيقية والعرضيات في أي ورم فردي لا يزال يمثل تحديًا تحليليًا.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• knudson-1971
• wood-2007
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

ما الفرق بين الجين المسرطن وجين كابت الورم؟

يدفع الجين المسرطن السرطان من خلال تغيير مكتسب للوظيفة ينشط إشارات النمو، بينما يساهم جين كابت الورم في السرطان من خلال تغيير فاقد للوظيفة يزيل التحكم في كبح النمو.

ما هي الطفرة المحفزة؟

الطفرة المحفزة هي تغيير جسدي يمنح ميزة نمو انتقائية لخلية السرطان، على عكس الطفرات العرضية، التي تتراكم دون أن تسبب السرطان.