التعطيل الإنزيمي وإنزيمات البيتا-لاكتاماز

تُعد إحدى أهم استراتيجيات المقاومة من الناحية السريرية هي تدمير المضاد الحيوي أو تعديله كيميائيًا قبل أن يتمكن من العمل. تُعد إنزيمات البيتا-لاكتاماز — وهي إنزيمات تحلل حلقة البيتا-لاكتام في البنسلينات والسيفالوسبورينات والكاربابينيمات — النموذج الأصلي، ولكن البكتيريا تنتج أيضًا إنزيمات تعدل الأمينوغليكوزيدات والأدوية الأخرى، مما يبطل مفعولها دون تغيير هدف الدواء.

Definition

التعطيل الإنزيمي هو مقاومة تتحقق بواسطة إنزيمات تدمر أو تعدل المضاد الحيوي كيميائيًا بحيث لا يعود قادرًا على الارتباط بهدفه؛ إنزيمات البيتا-لاكتاماز هي المثال النموذجي، حيث تحلل حلقة البيتا-لاكتام المشتركة بين البنسلينات والسيفالوسبورينات والمونوباكتامات والكاربابينيمات.

Scope

يغطي هذا الموضوع المقاومة الإنزيمية: التدمير التحليلي للبيتا-لاكتامات بواسطة إنزيمات البيتا-لاكتاماز، والمخططات الرئيسية لتصنيف هذه الإنزيمات، والفئة الأوسع من الإنزيمات المعدلة للأدوية مثل الإنزيمات المعدلة للأمينوغليكوزيدات. يتم تناول تغيير الهدف والتدفق الخارجي في موضوع مصاحب. المعالجة ميكانيكية وميكروبيولوجية وليست سريرية، ولا تتضمن أي إرشادات للجرعات أو العلاج.

Core questions

• كيف تقوم الإنزيمات بتحييد المضاد الحيوي دون تغيير هدفه؟
• ما هو التفاعل الذي تحفزه إنزيمات البيتا-لاكتاماز، وعلى أي الأدوية؟
• كيف تُصنف إنزيمات البيتا-لاكتاماز، ولماذا يهم التصنيف؟
• ما هي فئات الأدوية الأخرى التي تُعطل بواسطة الإنزيمات المعدلة؟

Key concepts

• تحلل البيتا-لاكتاماز
• إنزيمات البيتا-لاكتاماز السيرينية مقابل المعدنية
• فئات أمبلر الجزيئية A-D
• مجموعات بوش-جايكوبي الوظيفية
• إنزيمات البيتا-لاكتاماز واسعة الطيف
• الكاربابينيمات
• الإنزيمات المعدلة للأمينوغليكوزيدات
• مثبطات البيتا-لاكتاماز

Mechanisms

تقوم المقاومة الإنزيمية بتحييد الدواء نفسه. تحلل إنزيمات البيتا-لاكتاماز حلقة البيتا-لاكتام الرباعية الأعضاء الضرورية لنشاط هذه المضادات الحيوية، مما يلغي قدرتها على تثبيط بروتينات ربط البنسلين. يتم تجميعها بطريقتين متكاملتين: مخطط أمبلر الجزيئي حسب تسلسل الأحماض الأمينية (تستخدم الفئات A و C و D سيرين الموقع النشط، بينما الفئة B هي إنزيمات معدنية تتطلب الزنك)، ومخطط بوش-جاكوبي حسب الركيزة الوظيفية وملف المثبطات. بعض إنزيمات البيتا-لاكتاماز لها نطاقات ركيزة ضيقة، بينما تحلل إنزيمات البيتا-لاكتاماز واسعة الطيف والكاربابينيمات مجموعات أوسع من البيتا-لاكتامات، بما في ذلك العوامل التي كانت تعتبر مستقرة في السابق. يتم تعطيل فئات الأدوية الأخرى عن طريق التعديل بدلاً من الانشطار: تضيف الإنزيمات المعدلة للأمينوغليكوزيدات مجموعات كيميائية (عن طريق الأستلة أو الفسفرة أو الأدينيلات) التي تمنع الدواء من الارتباط بالريبوسوم. تعمل مثبطات البيتا-لاكتاماز على مواجهة بعض هذه الإنزيمات عن طريق الارتباط بالإنزيم بدلاً من الهدف البكتيري (بوش وبرادفورد، 2016؛ بوش وجايكوبي، 2010؛ راميريز وتولماسكي، 2010).

Clinical relevance

يحدد نوع إنزيم البيتا-لاكتاماز إلى حد كبير أي البيتا-لاكتامات يمكن للكائن الحي مقاومتها، ويُعد انتشار إنزيمات البيتا-لاكتاماز واسعة الطيف والكاربابينيمات أمرًا محوريًا لفهم العدوى المقاومة للأدوية المتعددة في البكتيريا سالبة الجرام؛ يُعد التصنيف معرفة مرجعية لتفسير أنماط المقاومة الظاهرية. يصف هذا المدخل علم الإنزيمات ولا يقدم توصيات للعلاج أو اختيار العوامل أو الجرعات.

Epidemiology

إن إنزيمات البيتا-لاكتاماز عديدة وواسعة الانتشار، مع وصف آلاف المتغيرات، ويُحمل العديد منها على عناصر وراثية متنقلة تسهل انتشارها عالميًا. وقد انتشرت إنزيمات البيتا-لاكتاماز واسعة الطيف والكاربابينيمات في جميع أنحاء العالم بين البكتيريا المعوية (Enterobacterales) والبكتيريا سالبة الجرام الأخرى، بينما تنتشر الإنزيمات المعدلة للأمينوغليكوزيدات على نطاق واسع بالمثل (بوش وجايكوبي، 2010؛ مونيتا وأرياس، 2016).

Evidence & guidelines

تتبع التصنيفات والحسابات الميكانيكية هنا المراجعات المقتبسة على نطاق واسع لإنزيمات البيتا-لاكتاماز والإنزيمات المعدلة (بوش وبرادفورد، 2016؛ بوش وجايكوبي، 2010؛ راميريز وتولماسكي، 2010). هذا المدخل تعليمي ولا يصدر أي إرشادات سريرية.

History

وُصف إنزيم مدمر للبنسلين في البكتيريا قبل الاستخدام السريري الواسع للبنسلين، ومع إدخال بيتا-لاكتامات جديدة، استجابت البكتيريا بتنوع متزايد من إنزيمات البيتا-لاكتاماز. قدم تصنيف أمبلر الجزيئي ومخطط بوش-جايكوبي الوظيفي أطرًا متكاملة لتنظيم هذه الإنزيمات، وقد شكل الظهور اللاحق لإنزيمات البيتا-لاكتاماز واسعة الطيف والكاربابينيمات موجات متتالية من المقاومة لبيتا-لاكتامات أوسع (بوش وجايكوبي، 2010؛ بوش وبرادفورد، 2016).

Key figures

• Karen Bush
• George A. Jacoby
• Richard P. Ambler
• Marcelo E. Tolmasky

Seminal works

• bush-jacoby-2010
• bush-bradford-2016
• ramirez-tolmasky-2010

Frequently asked questions

ماذا تفعل إنزيمات البيتا-لاكتاماز؟

إنها تحلل حلقة البيتا-لاكتام في البنسلينات والسيفالوسبورينات والمضادات الحيوية ذات الصلة، مما يدمر التركيب الذي يحتاجه الدواء لتثبيط تخليق جدار الخلية البكتيرية.

كيف تُصنف إنزيمات البيتا-لاكتاماز؟

بواسطة مخططين متكاملين: فئات أمبلر الجزيئية A-D بناءً على تسلسل البروتين (إنزيمات السيرين مقابل الإنزيمات المعدنية)، ومجموعات بوش-جايكوبي الوظيفية بناءً على ملفات الركيزة والمثبطات.