مثبطات البيتا-لاكتام وتخليق جدار الخلية
مثبطات البيتا-لاكتام وتخليق جدار الخلية هي عوامل مضادة للبكتيريا تقتل البكتيريا أو توقف نموها عن طريق التدخل في تجميع جدار الخلية الببتيدوغليكاني. تشترك البيتا-لاكتامات — البنسلينات، السيفالوسبورينات، الكاربابينيمات، والمونوباكتامات — في حلقة بيتا-لاكتام رباعية الأعضاء تقوم بأسيلة البروتينات الرابطة للبنسلين المسؤولة عن الربط المتقاطع للببتيدوغليكان، وتشكل الفئة الأكثر استخدامًا من المضادات الحيوية في الطب السريري.
Definition
مثبطات تخليق جدار الخلية هي أدوية مضادة للبكتيريا تمنع خطوة واحدة أو أكثر من خطوات التخليق الحيوي للببتيدوغليكان البكتيري؛ البيتا-لاكتامات هي المجموعة الفرعية المهيمنة، وتُعرف كيميائيًا بحلقة بيتا-لاكتام تفاعلية تقوم بتعطيل نطاقات الترانسبيبتيداز في البروتينات الرابطة للبنسلين بشكل تساهمي.
Scope
يوجه هذا المجال القارئ إلى كيمياء وعلم الأدوية للمضادات الحيوية النشطة على جدار الخلية: حلقة البيتا-لاكتام وآليتها، الفئات الفرعية الرئيسية للبيتا-لاكتام (البنسلينات، السيفالوسبورينات، الكاربابينيمات، المونوباكتامات)، إنزيمات البيتا-لاكتاماز التي تحللها، والمثبطات التي طُورت لاستعادة فعاليتها. إنه نظرة عامة مرجعية ضمن العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات ولا يقدم إرشادات للوصف أو الجرعات.
Sub-topics
Core questions
- كيف تقوم حلقة البيتا-لاكتام بتعطيل البروتينات الرابطة للبنسلين لتعطيل الربط المتقاطع لجدار الخلية؟
- ما الذي يميز البنسلينات، السيفالوسبورينات، الكاربابينيمات، والمونوباكتامات في التركيب والطيف؟
- كيف تقاوم البكتيريا البيتا-لاكتامات، وكيف تتصدى مثبطات البيتا-لاكتاماز لتلك المقاومة؟
Key concepts
- حلقة البيتا-لاكتام
- التخليق الحيوي للببتيدوغليكان
- البروتينات الرابطة للبنسلين (PBPs)
- الترانسبيبتيداز والربط المتقاطع
- العمل البكتيري القاتل
- تحلل البيتا-لاكتاماز
- مثبطات البيتا-لاكتاماز
- القتل المعتمد على الوقت
Mechanisms
تعمل البيتا-لاكتامات كنظائر هيكلية لـ D-ألانيل-D-ألانين الطرفي في سلف الببتيدوغليكان. تقوم حلقة البيتا-لاكتام المجهدة بأسيلة السيرين في الموقع النشط للبروتينات الرابطة للبنسلين (PBPs)، وهي إنزيمات الترانسبيبتيداز التي تربط سلاسل الجليكان المتجاورة بشكل متقاطع، مما يؤدي إلى تعطيل الإنزيمات بشكل تساهمي (Sauvage et al., 2008). يؤدي فقدان الربط المتقاطع إلى إضعاف جدار الخلية، وفي البكتيريا التي تنقسم بنشاط، يؤدي إلى التحلل. تنشأ المقاومة بشكل رئيسي من خلال إنزيمات البيتا-لاكتاماز التي تحلل الحلقة قبل أن تصل إلى هدفها، ومن خلال بروتينات رابطة للبنسلين (PBPs) متغيرة أو مكتسبة ذات ألفة منخفضة، ومن خلال تقليل النفاذية أو التدفق الخارجي (Fisher & Mobashery, 2016; Bush & Bradford, 2016). اكتشاف أن البكتيريا تنتج إنزيمًا يدمر البنسلين (Abraham & Chain, 1940) تنبأ بمشكلة المقاومة التي تشكل الآن الفئة بأكملها.
Clinical relevance
تعتبر البيتا-لاكتامات أساسية في علاج العديد من الالتهابات البكتيرية وهي نقطة مرجعية لتدريس علم الأدوية المضادة للميكروبات، والديناميكا الدوائية، والمقاومة. فهم آليتها يفسر كلاً من فائدتها الواسعة وأنماط المقاومة التي تحد منها. يصف هذا المدخل فئات الأدوية وآلياتها للتوجيه التعليمي وليس مصدرًا لتوصيات الجرعات أو العلاج الفردي.
Epidemiology
تعد المقاومة للبيتا-لاكتامات من أهم المشكلات في العلاج المضاد للميكروبات في جميع أنحاء العالم، مدفوعة بانتشار البيتا-لاكتاماز (بما في ذلك الإنزيمات واسعة الطيف والمحللة للكاربابينيم) وبروتينات رابطة للبنسلين (PBPs) ذات الألفة المنخفضة مثل PBP2a في المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (Fisher & Mobashery, 2016). لقد أدت قابلية جينات المقاومة للانتقال على البلازميدات والعناصر الوراثية الأخرى إلى تسريع انتشارها العالمي.
Evidence & guidelines
يعتمد الاستخدام الموجه للحساسية للبيتا-لاكتامات على الاختبارات المعيارية في المختبر ونقاط القطع التي تحتفظ بها هيئات مثل EUCAST و CLSI، وتوفر مراقبة وبائيات البيتا-لاكتاماز معلومات لأطر العلاج التجريبي. تلخص هذه النظرة العامة الأدلة الآلية والتصنيفية بدلاً من إعادة إنتاج أي إرشادات سريرية محددة.
History
بدأت هذه الفئة بملاحظة ألكسندر فليمنج للبنسلين وتطويره من قبل مجموعة أكسفورد في الأربعينيات. على الفور تقريبًا، أبلغ أبراهام وتشين (1940) عن إنزيم بكتيري قادر على تدمير البنسلين، متوقعين المقاومة بوساطة البيتا-لاكتاماز. جلبت العقود التالية البنسلينات شبه الاصطناعية، أجيال السيفالوسبورينات المتتالية، الكاربابينيمات والمونوباكتام أزتريونام، بالإضافة إلى مثبطات البيتا-لاكتاماز التي طُورت لحماية العوامل القديمة (Bush & Bradford, 2016).
Key figures
- Ernst Chain
- Edward Abraham
- Karen Bush
- Shahriar Mobashery
Related topics
Seminal works
- abraham-chain-1940
- sauvage-2008
- bush-bradford-2016
Frequently asked questions
- لماذا تسمى البيتا-لاكتامات مثبطات تخليق جدار الخلية؟
- إنها تمنع خطوة الربط المتقاطع لتجميع الببتيدوغليكان البكتيري عن طريق تعطيل البروتينات الرابطة للبنسلين، لذا لا يمكن إكمال جدار الخلية بشكل صحيح؛ إنها لا تعمل على جدار تم بناؤه بالفعل.
- ما هي الفئات الفرعية الرئيسية للبيتا-لاكتام؟
- البنسلينات، السيفالوسبورينات، الكاربابينيمات، والمونوباكتامات، وكلها تشترك في حلقة بيتا-لاكتام ولكنها تختلف في أنظمة حلقاتها المدمجة، وطيفها، واستقرارها تجاه البيتا-لاكتاماز.