تعديل الهدف وآليات التدفق الخارجي
توجد استراتيجيتان متكررتان للمقاومة لا تدمران المضاد الحيوي ولكنهما تهزمانه داخل الخلية: تغيير أو حماية الجزيء الذي يؤثر عليه الدواء بحيث لا يرتبط به بعد الآن، وضخ الدواء بنشاط إلى الخارج قبل أن يتمكن من العمل. يمثل تعديل الهدف والتدفق الخارجي معًا مقاومة للعديد من فئات المضادات الحيوية وغالبًا ما يكمنان وراء مقاومة الأدوية المتعددة.
Definition
تعديل الهدف هو أي تغيير يقلل من ألفة الدواء لموقع ارتباطه - بما في ذلك الطفرة، أو التعديل الكيميائي مثل المثيلة، أو الحماية بواسطة بروتين مخصص، أو استبدال الهدف بمتغير مقاوم - بينما التدفق الخارجي هو النقل النشط للدواء خارج الخلية بواسطة مضخات غشائية؛ وكلاهما يقلل من التركيز الفعال للدواء في موقع عمله.
Scope
يغطي هذا الموضوع المقاومة التي تتحقق عن طريق تغيير هدف الدواء - من خلال الطفرة، أو التعديل الإنزيمي، أو حماية الهدف، أو استبدال الهدف - وعن طريق التدفق الخارجي النشط من خلال أنظمة النقل الغشائية، جنبًا إلى جنب مع انخفاض الامتصاص. يتم تناول التعطيل الإنزيمي للدواء نفسه في موضوع مصاحب. المعالجة ميكانيكية وميكروبيولوجية وليست سريرية.
Core questions
- كيف يمنح تغيير أو حماية هدف الدواء المقاومة دون تدمير الدواء؟
- ما هي الأشكال الجزيئية التي يمكن أن يتخذها تعديل الهدف؟
- كيف تقلل مضخات التدفق الخارجي من تركيز الدواء داخل الخلايا؟
- لماذا غالبًا ما تسبب أنظمة التدفق الخارجي مقاومة للعديد من فئات الأدوية في وقت واحد؟
Key concepts
- طفرة موقع الهدف
- تعديل إنزيمي للهدف (مثل المثيلة)
- بروتينات حماية الهدف
- استبدال الهدف وتجاوزه
- مضخات التدفق الخارجي
- أنظمة التدفق الخارجي للأدوية المتعددة
- نفاذية منخفضة
Mechanisms
تعمل المقاومة القائمة على الهدف عن طريق تقليل ألفة الدواء لموقع عمله. يمكن أن يحدث هذا من خلال طفرة في الجين المشفر للهدف، أو من خلال التعديل الإنزيمي للهدف مثل مثيلة الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (ribosomal RNA)، أو من خلال بروتين حماية الهدف الذي يرتبط بالهدف ويزيحه أو يحميه من الدواء، أو من خلال اكتساب نسخة بديلة غير حساسة للدواء من الهدف تتجاوز النسخة الحساسة. يعمل التدفق الخارجي بشكل مختلف: تقوم بروتينات النقل الغشائية بتصدير المضاد الحيوي بنشاط من السيتوبلازم أو الفضاء المحيط بالخلية (periplasm)، مما يحافظ على تركيزه داخل الخلايا أقل من المستوى المثبط. بعض مضخات التدفق الخارجي ضيقة التخصص، ولكن مضخات الأدوية المتعددة ذات الركيزة الواسعة يمكنها طرد العديد من فئات الأدوية غير المرتبطة، وغالبًا ما يعمل التدفق الخارجي جنبًا إلى جنب مع انخفاض نفاذية الغشاء الخارجي للحد من تراكم الدواء (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007).
Clinical relevance
يفسر تعديل الهدف والتدفق الخارجي أنماط المقاومة التي لا تعكسها مثبطات بيتا لاكتاماز والتي غالبًا ما تشمل فئات متعددة من الأدوية، وهي معرفة مرجعية لتفسير أنماط المقاومة والمقاومة المتصالبة. يصف المدخل هذه الآليات الجزيئية ولا يقدم توصيات للجرعات أو العلاج.
Epidemiology
تنتشر أنظمة التدفق الخارجي والأهداف القابلة للتعديل عبر الأنواع البكتيرية، وتساهم الأشكال الجوهرية والمكتسبة في المقاومة عالميًا. توجد جينات التدفق الخارجي واسعة التخصص وحماية الهدف عبر العزلات البيئية والسريرية، مما يساهم في الظهور المتكرر والمتصالب للأنواع المقاومة للأدوية المتعددة (Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015).
Evidence & guidelines
تم تجميع الأوصاف الميكانيكية هنا من مراجعات مستشهد بها على نطاق واسع للمقاومة الجزيئية (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007). المدخل تعليمي ولا يصدر أي إرشادات سريرية.
History
تأسس التدفق الخارجي النشط كآلية مقاومة عندما تم تتبع مقاومة التتراسيكلين إلى بروتين تصدير يعتمد على الطاقة، وحددت الأعمال اللاحقة أنظمة تدفق خارجي للأدوية المتعددة ذات الركيزة الواسعة. بالتوازي، تميزت تعديلات الريبوسومات والأهداف الأخرى، وبروتينات حماية الهدف، كمسارات مميزة للمقاومة، مما عزز تغيير الهدف والتدفق الخارجي كفئات أساسية جنبًا إلى جنب مع التعطيل الإنزيمي (Alekshun & Levy, 2007; Blair et al., 2015).
Key figures
- Laura J. V. Piddock
- Stuart B. Levy
- Cesar A. Arias
- Julian Davies
Related topics
Seminal works
- blair-2015
- alekshun-levy-2007
- munita-arias-2016
Frequently asked questions
- كيف يسبب تعديل الهدف المقاومة إذا كان الدواء لا يزال موجودًا؟
- عن طريق تغيير الجزيء الذي يجب أن يرتبط به الدواء - من خلال الطفرة، أو التعديل الكيميائي، أو الحماية، أو الاستبدال - بحيث تنخفض ألفة الدواء ولا يمكنه بعد الآن تثبيط هدفه بفعالية.
- لماذا غالبًا ما تسبب مضخات التدفق الخارجي مقاومة للعديد من الأدوية في وقت واحد؟
- تتمتع بعض مضخات التدفق الخارجي بتخصص واسع للركيزة ويمكنها تصدير العديد من المضادات الحيوية غير المرتبطة هيكليًا، لذلك يمكن لنظام مضخة واحد أن يقلل المستويات داخل الخلايا لفئات متعددة من الأدوية.