الأساس الجيني لمقاومة المضادات الحيوية

الأساس الجيني لمقاومة المضادات الحيوية هو مجموعة التغيرات الموروثة في الحمض النووي للبكتيريا التي تمنحها القدرة على النمو على الرغم من وجود الدواء. يتم ترميز المقاومة إما بشكل جوهري في الكروموسوم، أو تتولد عن طريق طفرة تلقائية تحت ضغط انتقائي، أو يتم اكتسابها عن طريق استيراد جينات المقاومة من كائنات حية أخرى — وتحدد هذه الأصول الجينية مدى سهولة ظهور المقاومة وانتشارها.

Definition

يشير الأساس الجيني لمقاومة المضادات الحيوية إلى المحددات الكروموسومية والمكتسبة للحمض النووي — جينات المقاومة الجوهرية، والطفرات المسببة للمقاومة، وجينات المقاومة المستوردة — التي ترمّز الأنماط الظاهرية للمقاومة وتورثها الخلايا البنتية.

Scope

يغطي هذا الموضوع مكان وجود معلومات المقاومة في الجينوم البكتيري وكيف تتغير: السمات الكروموسومية الجوهرية، والطفرات النقطية واختيارها، والتمييز بين المقاومة الطفرية والمقاومة المكتسبة. يتم تقديم العناصر المتنقلة التي تحمل الجينات المكتسبة بين الخلايا هنا وتطويرها في الموضوع المصاحب حول جينات المقاومة والانتقال الأفقي. المعالجة ميكروبيولوجية وجينية، وليست سريرية.

Core questions

• هل سمة المقاومة المعطاة جوهرية أم طفرية أم مكتسبة؟
• كيف تؤدي الطفرات التلقائية تحت ضغط الدواء إلى ظهور سلالات مقاومة؟
• ما الذي يميز المقاومة الطفرية عن جينات المقاومة المكتسبة أفقيًا؟
• لماذا يشكل الأصل الجيني للمحدد مدى سرعة انتشار المقاومة؟

Key concepts

• المقاومة الجوهرية
• المقاومة المكتسبة
• الطفرة التلقائية والانتقاء
• الطفرات النقطية المسببة للمقاومة
• الأنماط الظاهرية المفرطة في الطفرات
• تكلفة اللياقة البدنية والطفرات التعويضية
• المقاومة

Mechanisms

يمكن أن تُكتب المقاومة في الجينوم بطريقتين رئيسيتين. تعكس المقاومة الجوهرية الجينات أو السمات الهيكلية التي تمتلكها الأنواع بشكل طبيعي، مثل غشاء خارجي منخفض النفاذية أو إنزيم مرمّز كروموسوميًا. تنشأ المقاومة المكتسبة إما عن طريق الطفرة — تغيرات تلقائية في الجينات الكروموسومية التي ترمّز هدفًا دوائيًا، أو ناقلًا، أو منظمًا، والتي يتم اختيارها بعد ذلك عند وجود الدواء — أو عن طريق استيراد جينات المقاومة من بكتيريا أخرى. عادةً ما تغير المقاومة الطفرية مكونًا خلويًا موجودًا، بينما غالبًا ما تضيف الجينات المكتسبة وظيفة جديدة تمامًا مثل إنزيم التحلل. قد تحمل طفرات المقاومة تكلفة لياقة بدنية يتم تعويضها لاحقًا عن طريق طفرات تعويضية، مما يساعد السلالات المقاومة على الاستمرار (Munita & Arias, 2016; Blair et al., 2015).

Clinical relevance

يساعد معرفة ما إذا كانت سمة المقاومة جوهرية أو طفرية أو مكتسبة في تفسير سبب مقاومة بعض الكائنات الحية بشكل متوقع لأدوية معينة وسبب ظهور المقاومة أثناء العلاج؛ وهي معرفة مرجعية لتفسير أنماط الحساسية. يصف هذا المدخل الجينات الأساسية ولا يقدم إرشادات علاجية أو وصفية.

Epidemiology

محددات المقاومة قديمة تطوريًا وموزعة على نطاق واسع في البكتيريا البيئية والتكافلية، وتشكل خزانًا من المواد الجينية التي يؤثر عليها استخدام المضادات الحيوية. تنشأ المقاومة الطفرية بشكل مستقل في العديد من البيئات، بينما تتكرر نفس الجينات المكتسبة في جميع أنحاء العالم بمجرد تعبئتها، مما يعكس كلًا من الطفرات المتكررة والأصل المشترك لجينات المقاومة (Davies & Davies, 2010).

Evidence & guidelines

الإطار الجيني الملخص هنا مستمد من مراجعات مستشهد بها على نطاق واسع لآليات المقاومة وتطورها (Munita & Arias, 2016; Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015). المدخل تعليمي ولا يصدر أي إرشادات سريرية.

History

مع دخول كل فئة من المضادات الحيوية حيز الاستخدام، ظهرت سلالات مقاومة، وحددت جينات منتصف إلى أواخر القرن العشرين المقاومة لطفرات كروموسومية محددة ولعناصر جينية قابلة للانتقال. أظهرت الأعمال اللاحقة أن جينات المقاومة سبقت المضادات الحيوية السريرية بفترة طويلة، مما أثبت أن القدرة الجينية على المقاومة هي خاصية قديمة وجوهرية للجينومات الميكروبية (Davies & Davies, 2010).

Key figures

• Julian Davies
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Laura J. V. Piddock

Seminal works

• davies-davies-2010
• munita-arias-2016
• blair-2015

Frequently asked questions

ما الفرق بين المقاومة الجوهرية والمقاومة المكتسبة؟

المقاومة الجوهرية هي خاصية طبيعية للأنواع مرمّزة في جينومها الخاص، بينما تنتج المقاومة المكتسبة عن طفرات جديدة أو عن جينات مقاومة مستوردة من بكتيريا أخرى.

كيف تؤدي الطفرة إلى المقاومة؟

يمكن أن تغير الطفرات التلقائية هدف الدواء، أو تقلل من امتصاصه، أو تزيد من إخراجه؛ وعند وجود الدواء، تبقى الخلايا التي تحمل مثل هذه الطفرات بشكل تفضيلي وتتوسع السلالة المقاومة.