مقاومة البيتا-لاكتاماز ومثبطاتها

إنزيمات البيتا-لاكتاماز هي إنزيمات بكتيرية تحلل حلقة البيتا-لاكتام قبل أن تصل إلى هدفها، وهي الآلية الأهم للمقاومة ضد هذه الفئة من المضادات الحيوية. مثبطات البيتا-لاكتاماز هي جزيئات مرافقة ترتبط بهذه الإنزيمات وتعطلها، مما يعيد نشاط مضاد حيوي بيتا-لاكتام شريك.

Definition

البيتا-لاكتاماز هي إنزيمات تحفز التحلل المائي لحلقة البيتا-لاكتام، مما يعطل المضاد الحيوي؛ مثبطات البيتا-لاكتاماز هي مركبات ترتبط بهذه الإنزيمات (تساهميًا أو غير تساهميًا) لحماية مضاد حيوي بيتا-لاكتام يُعطى معها.

Scope

يغطي هذا الموضوع آلية وتصنيف إنزيمات البيتا-لاكتاماز، وانتشار الإنزيمات واسعة الطيف والمحللة للكاربابينيم، والكيمياء والأساس المنطقي لمثبطات البيتا-لاكتاماز، ودور العناصر الوراثية المتنقلة في نشر المقاومة. إنه نظرة عامة مرجعية ولا يقدم أي إرشادات وصفية.

Core questions

• كيف تعطل إنزيمات البيتا-لاكتاماز مضادات البيتا-لاكتام الحيوية؟
• كيف تُصنف إنزيمات البيتا-لاكتاماز، وما هي إنزيمات ESBLs والكاربابينيمات؟
• كيف تعيد مثبطات البيتا-لاكتاماز النشاط، ولماذا تُقرن مع البيتا-لاكتام؟

Key concepts

• التحلل المائي لحلقة البيتا-لاكتام
• فئات أمبلر الجزيئية (A, B, C, D)
• إنزيمات البيتا-لاكتاماز السيرينية مقابل إنزيمات البيتا-لاكتاماز المعدنية
• إنزيمات البيتا-لاكتاماز واسعة الطيف (ESBLs)
• الكاربابينيمات
• مثبطات البيتا-لاكتاماز
• التثبيط الانتحاري (القائم على الآلية)
• العناصر الوراثية المتنقلة ونقل الجينات

Mechanisms

معظم إنزيمات البيتا-لاكتاماز هي هيدرولازات السيرين التي، مثل البروتينات المرتبطة بالبنسلين، تشكل إنزيمًا أسيليًا مع البيتا-لاكتام — ولكنها بعد ذلك تحلله بسرعة، وتجدد الإنزيم النشط وتدمر الدواء؛ بينما تستخدم إنزيمات البيتا-لاكتاماز المعدنية أيونات الزنك لتحليل الحلقة (Bush & Bradford, 2016). تُصنف الإنزيمات حسب تصنيف أمبلر الجزيئي إلى فئات السيرين A و C و D والفئة المعدنية B، وهو مخطط ينظم نطاق ركائزها وحساسيتها للمثبطات. إنزيمات البيتا-لاكتاماز واسعة الطيف توسع التحلل المائي ليشمل العديد من السيفالوسبورينات، وتوسعه الكاربابينيمات ليشمل الكاربابينيمات (Fisher & Mobashery, 2016). تعمل مثبطات البيتا-لاكتاماز الكلاسيكية مثل حمض الكلافولانيك كمثبطات تعتمد على الآلية ('انتحارية') تحبس إنزيمات السيرين الحساسة تساهميًا، بينما تغطي مثبطات الديازابيسيكلوأوكتان والبورونات الأحدث فئات إنزيمية إضافية؛ ولأن المثبطات عادةً ما تفتقر إلى نشاط مضاد للبكتيريا مفيد بحد ذاتها، فإنها تُصاغ مع مضاد حيوي بيتا-لاكتام شريك (Drawz & Bonomo, 2010). يعكس الانتشار الواسع لهذه الإنزيمات حمل جيناتها على البلازميدات، والترانسبوزونات، والإنتغرونات التي تنتقل بين البكتيريا (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

تفسر إنزيمات البيتا-لاكتاماز الكثير من فقدان نشاط البيتا-لاكتام بمرور الوقت، وتُعد تركيبات المثبطات استراتيجية مركزية للحفاظ على هذه الأدوية؛ ويُعد هذا الموضوع أساسيًا لتدريس مقاومة مضادات الميكروبات وإدارتها. يصف هذا المدخل الآليات وفئات الأدوية للتوجيه التعليمي وليس أساسًا لقرارات الجرعات أو العلاج.

Epidemiology

تُعد المقاومة التي تتوسطها إنزيمات البيتا-لاكتاماز مشكلة عالمية: إنزيمات البيتا-لاكتاماز واسعة الطيف منتشرة على نطاق واسع في البكتيريا المعوية (Enterobacterales)، وقد انتشرت الكاربابينيمات (إنزيمات السيرين مثل KPC والإنزيمات المعدنية مثل NDM) دوليًا. يدفع انتشارها العناصر الوراثية المتنقلة التي تنقل جينات المقاومة داخل الأنواع وعبرها (Partridge et al., 2018; Bush & Bradford, 2016).

Evidence & guidelines

يعتمد الكشف عن إنزيمات البيتا-لاكتاماز والإبلاغ عنها على الاختبارات النمطية والجزيئية الموحدة وعلى نقاط القطع من هيئات مثل EUCAST و CLSI، بينما تُعلم مراقبة المقاومة أطر الإشراف؛ تلخص هذه النظرة العامة علم الإنزيمات الأساسي واستراتيجية المثبطات بدلاً من أي إرشادات محددة.

History

تسبق هذه الظاهرة الاستخدام الواسع للبنسلين: أبلغ أبراهام وتشين (1940) عن إنزيم بكتيري قادر على تدمير البنسلين، وهو أول وصف لما عُرف لاحقًا باسم البيتا-لاكتاماز. تلت ذلك موجات متتالية من الإنزيمات — بنسيليناز المكورات العنقودية، والإنزيمات واسعة الطيف المتواسطة بالبلازميد، وإنزيمات البيتا-لاكتاماز واسعة الطيف والكاربابينيمات — بعد كل بيتا-لاكتام جديد، وقد طُورت مثبطات البيتا-لاكتاماز منذ السبعينيات فصاعدًا لمواجهتها (Drawz & Bonomo, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Edward Abraham
• Ernst Chain
• Karen Bush
• Robert Bonomo

Seminal works

• abraham-chain-1940
• drawz-bonomo-2010
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

ماذا تفعل إنزيمات البيتا-لاكتاماز؟

إنه إنزيم بكتيري يحلل (يفتح) حلقة البيتا-لاكتام للمضاد الحيوي، مما يعطل الدواء قبل أن يتمكن من تعطيل هدف ترانسبيبتيداز جدار الخلية.

لماذا تُعطى مثبطات البيتا-لاكتاماز مع البيتا-لاكتام؟

معظم المثبطات لديها نشاط مضاد للبكتيريا قليل بحد ذاتها؛ فهي ترتبط بإنزيم البيتا-لاكتاماز وتعطله حتى يتمكن البيتا-لاكتام الشريك من الوصول إلى هدفه، ولهذا السبب تُصاغ معًا بدلاً من استخدامها بمفردها.