علم الجينوم الدوائي في اختلال وظائف الأعضاء
يتناول علم الجينوم الدوائي في اختلال وظائف الأعضاء كيفية تعبير التباين الموروث في الاستجابة الدوائية عندما تكون الأعضاء التي تتعامل مع الأدوية — الكبد والكلى بشكل رئيسي — متضررة. يمكن أن يقلل مرض الكبد من تعبير ونشاط الإنزيمات المستقلبة للأدوية، ويقلل القصور الكلوي من إزالة الأدوية ومستقلباتها؛ وكلاهما يمكن أن يضعف أو يعزز النتيجة الوظيفية للمتغير الجينومي الدوائي الجرثومي. يدرس هذا المجال هذا التفاعل بين النمط الجيني والفقدان المكتسب لوظيفة العضو.
Definition
علم الجينوم الدوائي في اختلال وظائف الأعضاء هو دراسة كيفية تفاعل المحددات الوراثية للاستجابة الدوائية مع التلف المكتسب للأعضاء المسؤولة عن إزالة الأدوية، وخاصة الكبد والكلى، لتشكيل التعرض الدوائي والفعالية والسمية.
Scope
يغطي هذا المدخل كيفية تأثير اختلال وظائف الكبد والكلى على التخلص من الأدوية، وكيف تتفاعل هذه التغيرات المكتسبة مع التباين الجرثومي في إنزيمات الأيض والناقلات، وما ينتج عن ذلك من تباين بين النمط الظاهري المتوقع والمرصود للاستجابة الدوائية. يتعامل مع الموضوع كمفهوم ضمن علم الجينوم الدوائي للسكان الخاصين وليس مصدرًا لإرشادات الجرعات أو العلاج.
Core questions
- كيف يؤثر اختلال وظائف الكبد على تأثير المتغيرات في إنزيمات استقلاب الأدوية؟
- كيف يغير القصور الكلوي عواقب التعرض لمتغير جينومي دوائي؟
- متى يهيمن الفقدان المكتسب لوظيفة العضو، بدلاً من النمط الجيني، على النمط الظاهري للاستجابة الدوائية؟
- كيف يمكن النظر في النمط الجيني ووظيفة العضو معًا عند تفسير أدلة الاستجابة الدوائية؟
Key concepts
- القصور الكبدي وانخفاض نشاط الإنزيم
- القصور الكلوي وانخفاض إزالة الدواء
- التحول الظاهري المكتسب من خلال أمراض الأعضاء
- تراكم الدواء والمستقلبات
- عدم التوافق بين النمط الجيني والنمط الظاهري في حالات المرض
- وظيفة الناقل في اختلال وظائف الأعضاء
Mechanisms
الكبد والكلى هما العضوان الرئيسيان في تصفية الأدوية. يمكن أن يؤدي اختلال وظائف الكبد إلى انخفاض تدفق الدم الكبدي، وتقليل تخليق البروتين وربطه، وتقليل تعبير ونشاط إنزيمات السيتوكروم P450 والإنزيمات المقترنة، وبالتالي ينخفض التصفية الأيضية للدواء. يقلل القصور الكلوي من الترشيح الكبيبي والإفراز الأنبوبي، مما يبطئ إزالة الأدوية التي يتم تصفيتها كلوياً والمستقلبات النشطة، ويمكن أن يؤثر أيضًا بشكل غير مباشر على مسارات التصفية غير الكلوية. تتراكب هذه التغيرات المكتسبة فوق النمط الجيني الدوائي الجرثومي: يمكن أن يؤدي كل من أليل الأيض ذي الوظيفة المنخفضة ومرض الكبد الكبير إلى خفض نشاط الإنزيم، وقد تتفاقم آثارهما، بينما في الأمراض الشديدة، يمكن أن يصبح فقدان وظيفة العضو هو المحدد المهيمن بحيث يقلل التنبؤ القائم على النمط الجيني من تقدير التعرض. وبالتالي، يمثل النمط الظاهري المرصود مزيجًا من القدرة الموروثة والحالة الحالية للأعضاء التي تتعامل مع الأدوية، وهو شكل من أشكال التحول الظاهري المكتسب.
Clinical relevance
يساعد هذا الموضوع الأطباء والمتدربين على فهم سبب وجوب مراعاة التفسير الجينومي الدوائي لدى المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد أو الكلى للقصور العضوي المكتسب جنبًا إلى جنب مع النمط الجيني. إنه تعليمي مرجعي، يصف كيفية الاستدلال على أدلة الاستجابة الدوائية في اختلال وظائف الأعضاء، وليس أساسًا لقرارات الجرعات الفردية أو العلاج.
Epidemiology
يحمل المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الأعضاء التوزيع السكاني العام للمتغيرات الجينية الدوائية، ولكن أمراض الكبد والكلى شائعة لدى المرضى المسنين والمتعددي الأمراض، لذا فإن التزامن بين المحددات الوراثية والمكتسبة للتعامل مع الأدوية متكرر في المجموعات السكانية السريرية.
Evidence & guidelines
تصف ملصقات الأدوية وموارد علم الأدوية السريرية اعتبارات الجرعة في حالات القصور الكبدي والكلوي، بينما تُشتق إرشادات علم الجينوم الدوائي من PharmGKB والاتحادات عادةً من المرضى الذين لديهم وظائف أعضاء محفوظة نسبيًا؛ ولا يزال دمج هذين التيارين من الأدلة للمرضى الذين لديهم نمط جيني ذي صلة واختلال في وظائف الأعضاء غير موحد بشكل كامل.
History
أثبت علم الأدوية السريري مبكرًا أن أمراض الكبد والكلى تغير التخلص من الأدوية وتتطلب مراعاة الجرعة، مما أدى إلى تطوير أطر ميكانيكية للقصور. ومع تطور علم الجينوم الدوائي، أصبح من الواضح أن التباين الموروث واختلال وظائف الأعضاء المكتسب يؤثران على نفس مسارات التصفية ويمكن أن يتفاعلا، مما حفز الاهتمام بكيفية تفسير النمط الجيني في وجود مرض العضو النهائي.
Debates
- النمط الجيني مقابل القصور العضوي المكتسب كمحدد مهيمن
- في المرضى الذين يعانون من أمراض كبدية أو كلوية كبيرة، قد يطغى الفقدان المكتسب للتصفية على مساهمة النمط الجيني الدوائي الجرثومي في التعرض الدوائي، وكيفية ترجيح الاثنين عند تفسير الاستجابة الدوائية لم يتم حلها بالكامل.
Key figures
- Roger Verbeeck
- Richard Weinshilboum
- William Evans
Related topics
Seminal works
- verbeeck-2008
- evans-2003
- wang-2011
Frequently asked questions
- لماذا يعتبر اختلال وظائف الأعضاء مهمًا لتفسير نتيجة جينومية دوائية؟
- لأن الكبد والكلى يقومان بعملية استقلاب الأدوية وإزالتها، فإن قصورهما يمكن أن يغير التعرض الدوائي بشكل مستقل عن النمط الجيني، لذا يجب النظر في المحددات الوراثية والمكتسبة للتعامل مع الأدوية معًا.
- هل يمكن أن يؤثر مرض العضو والنمط الجيني على نفس المسار؟
- نعم. يمكن أن يؤدي مرض الكبد ومتغير الأيض ذي الوظيفة المنخفضة إلى خفض نشاط نفس الإنزيم، لذا قد تتفاقم آثارهما وتزيد من التعرض الدوائي بما يتجاوز ما يمكن أن يتنبأ به النمط الجيني وحده.