الحركية الدوائية وخصائص الامتصاص والتوزع والأيض والإطراح (ADME)

الحركية الدوائية هي الدراسة الكمية لما يفعله الجسم بالدواء بمرور الوقت، وتُلخص بعمليات الامتصاص والتوزع والأيض والإطراح (ADME): الامتصاص في الدورة الدموية الجهازية، والتوزع إلى الأنسجة، والأيض (التحول الحيوي)، والإطراح. في الكيمياء الدوائية، تصف خصائص ADME كيف تتحكم بنية الجزيء في مصيره داخل الجسم، وتُدرس جنبًا إلى جنب مع الفعالية لأن المركب يجب أن يصل إلى هدفه بتركيز كافٍ ليكون مفيدًا.

Definition

الحركية الدوائية هي وصف المسار الزمني لامتصاص الدواء، وتوزعه، وأيضه، وإطراحه (ADME)، وعادةً ما يتم التعبير عنها من خلال معايير مثل التصفية، وحجم التوزع، والتوافر الحيوي، ونصف العمر التي تربط الجرعة بتركيز الدواء في البلازما والأنسجة بمرور الوقت.

Scope

يوجه هذا المجال القارئ إلى عمليات ADME الأربع الكلاسيكية والمعايير التي تلخصها - التوافر الحيوي، وحجم التوزع، والتصفية، ونصف العمر - وإلى كيفية تصميم هذه الخصائص في الجزيئات المرشحة. إنه يؤطر الحركية الدوائية كموضوع منهجي وكيميائي فيزيائي في الكيمياء الطبية والصيدلانية، وليس كإرشادات للجرعات السريرية. يتم تقديم معالجة مفصلة لكل عملية في المواضيع الفرعية.

Sub-topics

• التوافر الحيوي والعبور الأيضي الأول
• آليات امتصاص الدواء
• توزع الدواء وحجم التوزع
• إزالة الدواء وتصفيته
• النمذجة الدوائية الحركية وعمر النصف

Core questions

• كيف تحدد بنية الجزيء وملفه الكيميائي الفيزيائي امتصاصه، وتوزعه، وأيضه، وإطراحه؟
• ما هي معايير الحركية الدوائية التي تلخص التخلص من الدواء، وكيف ترتبط ببعضها البعض؟
• كيف يمكن تحديد عيوب ADME مبكرًا وتحسينها أثناء تصميم الدواء؟

Key concepts

• الامتصاص
• التوزع
• الأيض
• الإطراح
• التوافر الحيوي
• التصفية
• حجم التوزع
• نصف العمر
• ارتباط بروتين البلازما
• قابلية الذوبان في الدهون والنفاذية

Mechanisms

بعد الإعطاء، يجب أن يذوب الدواء ويخترق الأغشية البيولوجية ليتم امتصاصه، ثم يتوزع بين البلازما والأنسجة وفقًا لارتباطه بالبروتين وقابليته للذوبان في الدهون. تقوم الإنزيمات - بشكل رئيسي إنزيمات السيتوكروم P450 الكبدية والإنزيمات المقترنة - بتحويله حيويًا، ويتم التخلص من الدواء الأصلي ومستقلباته بشكل رئيسي عن طريق الكلى والصفراء. تحكم هذه العمليات خصائص جزيئية مثل الحجم، والذوبانية، وقابلية الذوبان في الدهون، والتأين، وقدرة الترابط الهيدروجيني، وهذا هو السبب في ظهور قواعد إرشادية كيميائية فيزيائية مثل قاعدة ليبينسكي الخماسية كدليل لتصميم الأدوية الفموية (Lipinski, 2001). عبر العديد من الأدوية المسوقة، تمتد معايير التخلص مثل التصفية وحجم التوزع عبر نطاقات واسعة ولكن يمكن تحديدها (Obach, 2008).

Clinical relevance

توضح خصائص ADME لماذا يمكن لجزيئين متساويين في الفعالية أن يتصرفا بشكل مختلف تمامًا في الجسم ولماذا تفشل بعض المرشحات على الرغم من النشاط القوي على الهدف. يدعم فهم الحركية الدوائية تفسير علاقات الجرعة-التعرض وإمكانية التفاعلات الدوائية على المستوى المفاهيمي. يصف هذا المدخل كيفية تحديد خصائص التخلص من الدواء وليس مصدرًا لتوصيات الجرعات أو نصائح العلاج الفردي.

Evidence & guidelines

يعتمد تحديد خصائص ADME في تطوير الأدوية على مزيج من الفحوصات المخبرية (النفاذية، الاستقرار الأيضي، الارتباط بالبروتين)، والدراسات في الجسم الحي، وبشكل متزايد التنبؤ بالحاسوب؛ تنشر الهيئات التنظيمية إرشادات دراسة التوافر الحيوي، والتكافؤ الحيوي، والتفاعلات الدوائية التي تفعّل هذه المفاهيم. توفر المراجع الشاملة لمعايير الحركية الدوائية البشرية نطاقات مرجعية تُعلم التوقعات أثناء اختيار المرشحات (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

History

ظهرت الحركية الدوائية في القرن العشرين كوصف رياضي لتركيزات الدواء في الجسم، وتم إضفاء الطابع الرسمي عليها في دراسات مثل Gibaldi و Perrier (1982). منذ التسعينيات، انتقل تفكير ADME إلى المراحل المبكرة من اكتشاف الأدوية: أدى الفشل الكبير المنسوب إلى ضعف الحركية الدوائية إلى تحسين الخصائص القائم على البنية، والذي تجلى في قاعدة ليبينسكي الخماسية (2001)، ودمج فحص ADME في سير عمل الكيمياء الطبية.

Key figures

• Christopher Lipinski
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Milo Gibaldi
• R. Scott Obach

Seminal works

• lipinski-2001
• gibaldi-perrier-1982
• obach-2008

Frequently asked questions

ماذا تعني ADME؟

ADME تعني الامتصاص (Absorption)، والتوزع (Distribution)، والأيض (Metabolism)، والإطراح (Excretion) - وهي العمليات الأربع التي تصف معًا مصير الدواء الحركي في الجسم. يضيف ADMET السمية (Toxicity).

كيف تختلف الحركية الدوائية عن الديناميكية الدوائية؟

تصف الحركية الدوائية ما يفعله الجسم بالدواء (تركيزه بمرور الوقت من خلال ADME)، بينما تصف الديناميكية الدوائية ما يفعله الدواء بالجسم (العلاقة بين التركيز والتأثير).