تفاعلات إنزيمات السيتوكروم P450

إن إنزيمات السيتوكروم P450 (CYP) هي عائلة من الإنزيمات المؤكسدة المحتوية على الهيم، وتتركز في الكبد والأمعاء، وتقوم باستقلاب غالبية الأدوية المستخدمة سريريًا. يحدث تفاعل إنزيم السيتوكروم P450 عندما يقوم دواء أو مادة ما بتثبيط أو تحفيز إنزيم CYP يعتمد عليه دواء آخر في التخلص منه، مما يغير تركيز ذلك الدواء وبالتالي تأثيره.

Definition

تفاعل إنزيم السيتوكروم P450 هو تفاعل دوائي حركي يقوم فيه مادة بتثبيط أو تحفيز نوع من إنزيمات CYP المسؤول عن استقلاب دواء يُعطى بالتزامن، وبالتالي رفع (التثبيط) أو خفض (التحفيز) تركيز ذلك الدواء في موقع عمله.

Scope

يغطي الموضوع كيفية استقلاب إنزيمات CYP للأدوية، ومفاهيم الركيزة والمثبط والمحفز، والأنواع الفردية الرئيسية المشاركة في استقلاب الأدوية (مثل CYP3A4 و CYP2D6)، وكيف يترجم التثبيط والتحفيز إلى تغير في التعرض للدواء. إنها الآلية على مستوى الإنزيم وراء جزء كبير من التفاعلات الدوائية الحركية، ويتم تقديمها كمادة مرجعية بدلاً من كونها إرشادات للجرعات أو الوصفات الطبية.

Core questions

• أي نوع من إنزيمات CYP يستقلب الدواء المستهدف؟
• هل العامل المحفز مثبط أم محفز لذلك النوع؟
• ما مدى سرعة وقوة تطور التغير الناتج في التعرض؟

Key concepts

• الركيزة، المثبط، والمحفز
• CYP3A4 والاستقلاب الأولي المعوي
• CYP2D6 والتعدد الشكلي الوراثي
• تثبيط الإنزيم (تنافسي وقائم على الآلية)
• تحفيز الإنزيم (زيادة تصنيع الإنزيم)
• تركيز الدواء المستهدف والتأثير السريري

Mechanisms

تتم معظم أكسدة الأدوية بواسطة عدد قليل من أنواع إنزيمات CYP، حيث يتعامل CYP3A4 مع جزء كبير من الأدوية المتداولة ويكون وفيرًا في كل من الكبد وجدار الأمعاء. عندما يثبط عامل محفز النوع الذي يزيل الدواء المستهدف، يتراكم الدواء المستهدف ويزداد تأثيره - بما في ذلك أي سمية؛ يزول التثبيطي التنافسي مع إزالة المثبط، بينما يمكن أن يستمر التثبيط القائم على الآلية حتى يتم تصنيع إنزيم جديد. عندما يحفز عامل محفز النوع، يقوم الجسم بتصنيع المزيد من الإنزيم على مدى أيام إلى أسابيع، مما يقلل من تركيز الدواء المستهدف وربما فعاليته (tanaka-1998). لا يلزم أن تكون المواد أدوية وصفية: نبتة سانت جون تحفز CYP3A4 (والبروتين السكري P)، بينما تثبط مكونات الجريب فروت CYP3A4 المعوي وترفع امتصاص بعض الأدوية الفموية (durr-2000; bailey-2012).

Clinical relevance

نظرًا لأن إنزيمات CYP تستقلب معظم الأدوية، فإن التثبيط والتحفيز بوساطة CYP يفسران العديد من التفاعلات الدوائية الحركية الهامة سريريًا التي تواجه في الممارسة، بما في ذلك تلك التي تشمل الأطعمة والمنتجات العشبية التي قد يتجاهلها المرضى (tanaka-1998; bailey-2012; durr-2000). يصف هذا المدخل الآلية على مستوى الإنزيم لدعم تقييم الأدلة وليس مصدرًا لقرارات الجرعات أو المراقبة أو الوصفات الطبية، والتي تتطلب إرشادات مهنية حالية وتقييمًا فرديًا.

Evidence & guidelines

يعد تحديد أي من أنواع إنزيمات CYP تستقلب دواءً، وما إذا كان الدواء المرشح يثبط أو يحفز تلك الأنواع، مكونًا قياسيًا في تطوير الأدوية وتقييم التفاعلات التنظيمية، لأنه يتنبأ بمكان حدوث التفاعلات بوساطة CYP (tanaka-1998). تنتمي التوصيات السريرية المحددة حول أزواج الركيزة-المثبط أو الركيزة-المحفز إلى الإرشادات الحالية وهي خارج نطاق هذا المدخل المرجعي.

History

سُمي السيتوكروم P450 بهذا الاسم نسبةً إلى ذروة الامتصاص المميزة عند 450 نانومتر لشكله المختزل المرتبط بأول أكسيد الكربون، والتي لوحظت في أواخر الخمسينيات وأوائل الستينيات. على مدى العقود اللاحقة، تم تقسيم العائلة إلى أنواع مميزة ذات خصوصيات ركيزة محددة، وأدى التعرف على CYP3A4 و CYP2D6 كإنزيمات مهيمنة في استقلاب الأدوية إلى تحويل تثبيط وتحفيز CYP إلى مبدأ تنظيمي مركزي لفهم التفاعلات الدوائية والتنبؤ بها (tanaka-1998).

Seminal works

• tanaka-1998
• bailey-2012
• durr-2000

Frequently asked questions

لماذا يؤثر الجريب فروت على بعض الأدوية؟

تثبط مكونات الجريب فروت السيتوكروم P450 3A4 في جدار الأمعاء، مما يقلل من الاستقلاب الأولي لبعض الأدوية الفموية بحيث يصل المزيد من الدواء إلى مجرى الدم. هذا مثال كلاسيكي لتفاعل إنزيم CYP بوساطة الغذاء.

هل يعمل تحفيز الإنزيم بنفس سرعة تثبيط الإنزيم؟

عادة لا. يمكن أن يغير التثبيط مستوى الدواء بسرعة نسبية، بينما يعمل التحفيز عن طريق زيادة تصنيع الإنزيم ويتطور وينعكس عادة على مدى أيام إلى أسابيع.