蛋白质结构域与信号传导相互作用

细胞中的信号特异性主要由模块化蛋白质相互作用结构域构建——这些结构域是紧凑的、独立折叠的单元，例如SH2、SH3、PTB、PH和PDZ结构域——它们识别特定的序列基序、翻译后修饰或膜脂。通过组合这些结构域，蛋白质被连接到明确的信号网络中。

Definition

信号相互作用结构域是一个模块化的、独立折叠的蛋白质区域，它介导特定的结合相互作用——识别明确的肽基序、翻译后修饰或膜脂——从而将信号蛋白连接到通路中。

Scope

本主题涵盖模块化相互作用结构域的概念、主要的结构域家族及其识别对象，以及结构域组合如何创建信号通路的连接性和特异性，并以受体酪氨酸激酶信号传导作为实例。这是一份机制性参考材料。

Core questions

• 模块化结构域如何产生信号转导的特异性？
• 相互作用结构域识别哪些类型的标记？
• 蛋白质中结构域的组合如何连接信号网络？

Key concepts

• 模块化相互作用结构域
• SH2结构域（磷酸酪氨酸识别）
• SH3结构域（富含脯氨酸基序识别）
• PTB结构域
• PH结构域（膜磷酸肌醇结合）
• PDZ结构域（C-末端基序识别）
• 组合结构域组装和网络连接性

Mechanisms

许多信号蛋白是小型相互作用结构域的镶嵌体，每个结构域结合一个明确的靶标，因此整个蛋白质表现为可编程的连接器。SH2结构域识别特定的含磷酸酪氨酸基序，从而将信号与酪氨酸磷酸化偶联；SH3结构域结合富含脯氨酸的序列；PTB结构域识别磷酸酪氨酸和相邻残基；PH结构域结合特定的膜磷酸肌醇，将蛋白质定位于膜上；PDZ结构域识别伴侣蛋白的羧基末端基序（Pawson & Nash, 2003）。由于这些结构域识别翻译后修饰，添加或去除修饰的酶可以迅速重新连接哪些伴侣蛋白进行组装（Seet et al., 2006）。受体酪氨酸激酶阐明了这一逻辑：配体诱导的自磷酸化产生磷酸酪氨酸停靠位点，招募SH2和PTB结构域蛋白，从而形成下游信号复合物（Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010）。

Clinical relevance

相互作用结构域定义了生长因子和其他信号如何传播，改变结构域介导结合的突变或异常磷酸化在包括癌症在内的疾病背景下进行研究（Lemmon & Schlessinger, 2010）。本条目将这些结合原理描述为参考知识，而非临床指导。

Evidence & guidelines

本主题借鉴了关于模块化相互作用结构域的细胞信号传导和结构生物学综述（Pawson & Nash, 2003; Seet et al., 2006; Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010），而非临床指南。

History

信号蛋白的模块化观点出现于20世纪80年代末和90年代，当时人们认识到SH2和SH3结构域是可转移的结合模块，从而形成了一个通用模型，即信号网络由相互作用结构域的组合组装而成（Pawson & Nash, 2003）。

Key figures

• Tony Pawson
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Ivan Dikic

Seminal works

• pawson-2003
• schlessinger-2000
• seet-2006

Frequently asked questions

SH2结构域识别什么？

SH2结构域结合含有磷酸化酪氨酸的短肽基序，这是它将信号与酪氨酸磷酸化事件偶联的方式。

为什么相互作用结构域被描述为模块化的？

每个结构域独立折叠和发挥功能，因此它可以与许多蛋白质中的其他结构域结合，从而使细胞能够从有限的识别单元集合中构建多样化的信号连接。