群体药代动力学和药效动力学

群体药代动力学和药效动力学，常缩写为popPK/PD，是研究药物暴露和反应在群体中如何变化以及解释这种变化的学科。它利用非线性混合效应模型，通过汇集大量受试者的数据，估计典型参数值、协变量的影响以及个体间和个体内的随机变异性。

Definition

群体药代动力学-药效动力学是利用非线性混合效应模型分析群体药代动力学和药效动力学数据的方法，该模型同时估计典型（固定效应）参数、协变量关系以及受试者间和残余（随机效应）变异性。

Scope

本条目涵盖群体模型的结构、固定效应、协变量效应和随机效应的分离，以及这些模型作为个体化给药定量基础的作用。这是一个方法学主题，不提供特定药物的暴露目标或治疗建议。

Core questions

• 群体中药代动力学或药效动力学参数的典型值是多少？
• 哪些协变量解释了暴露或反应变异性的一部分？
• 个体间和个体内部仍有多少无法解释的变异性？
• 如何将来自许多受试者的稀疏数据组合成一个单一模型？

Key concepts

• 固定效应和典型参数
• 协变量关系
• 受试者间变异性
• 残余变异性
• 结构模型和统计模型
• 稀疏数据估计
• 模型评估和验证

Key theories

非线性混合效应建模

一种统计框架，同时估计固定效应（典型参数和协变量关系）和随机效应（受试者间和残余变异性），即使是稀疏、不平衡的数据也能学习群体结构。

Mechanisms

群体模型包含一个描述浓度或效应典型时程的结构部分，一个将参数与体重、年龄、器官功能或基因型等特征联系起来的协变量部分，以及一个将无法解释的变异性划分为受试者间和残余项的统计部分。通过将模型拟合到汇集了受试者的数据来估计参数，这使得即使是每人稀疏的样本也能发挥作用。诊断图、基于模拟的检查和质量控制实践用于评估模型是否充分描述了数据。由此产生的模型提供了个体化和贝叶斯给药方法所依据的群体先验。

Clinical relevance

群体PK/PD模型是量化药物暴露和反应变异性在研究、药物开发和给药策略设计中的基础。本条目描述了建模方法；它表征了暴露如何变化，而不是特定给药目标或个体治疗决策的来源。

Evidence & guidelines

构建和报告群体分析的最佳实践在popPK/PD分析的质量控制指南和该领域广泛使用的估计软件教程中有所描述；这些补充了为群体药代动力学和动力学建立的基础方法学。

History

群体药代动力学起源于Sheiner及其同事在20世纪70年代关于从常规数据估计个体药代动力学的工作，混合效应方法通过专用估计软件得以形式化和普及。到20世纪90年代初，群体PK/PD框架得到巩固，随后的几十年增加了结构改进、质量控制标准以及在监管和临床药理学中的广泛应用。

Debates

如何选择和验证协变量？

逐步协变量选择可能导致过拟合并产生虚假关系，因此该领域一直在争论更具原则性的选择和外部验证，以确保协变量效应（包括基因型）是真实且可推广的。

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mats Karlsson
• Peter Bonate

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992

Frequently asked questions

群体建模中“混合效应”部分是什么意思？

这意味着模型包含固定效应（描述群体共享的典型参数和协变量关系）和随机效应（捕捉个体如何围绕这些典型值变化）。

为什么要汇集许多受试者的数据？

汇集数据使模型能够学习群体层面的结构和变异性，即使每个个体只贡献少量样本，这在临床环境中很常见。