核受体与基因转录效应

核受体是细胞内蛋白质，作为配体激活的转录因子发挥作用：当脂溶性信使（如类固醇、甲状腺激素或维生素衍生的配体）与其结合时，它们会改变特定基因的转录。因此，靶向核受体的药物通过改变细胞产生的蛋白质来发挥作用。由于其作用依赖于新蛋白质的合成，这些药物通常作用缓慢，需要数小时至数天，这与通道和信号受体药物的快速作用形成对比。

Definition

核受体是一种细胞内、配体激活的转录因子；药物通过核受体发挥作用是指药物与此类受体结合并改变其与DNA和转录共调节因子的相互作用后，靶基因转录的改变。

Scope

本主题涵盖药物如何通过核受体发挥作用：配体与细胞内受体结合，随后在DNA反应元件处招募共激活因子或共抑制因子，以及由此引起的基因转录变化。它将核受体药理学作为药物作用的分子机制进行参考，不提供任何核受体靶向药物的临床指导。

Core questions

• 药物结合的是哪种核受体，它是类固醇、甲状腺还是已确定的孤儿受体？
• 配体结合是招募共激活因子（激活转录）还是共抑制因子（抑制转录）？
• 因此，哪些反应元件和靶基因受到调节？
• 为什么新蛋白质合成的要求会导致作用起效和消退缓慢？

Key concepts

• 配体激活的转录因子
• 激素反应元件
• 共激活因子和共抑制因子招募
• 类固醇激素受体
• 已确定的孤儿受体
• 基因组（转录）作用
• 作用起效和消退延迟

Mechanisms

核受体具有模块化结构，包含配体结合域和DNA结合域。脂溶性配体穿过细胞膜并结合受体的配体结合域，改变其构象。激活的受体结合靶基因上的特定DNA序列（反应元件），并招募共激活因子或共抑制因子复合物，这些复合物重塑染色质并参与转录机制，以增加或减少这些基因的转录。转录的改变会改变细胞的蛋白质组成，从而产生药理作用。由于这依赖于转录和翻译，因此反应会在数小时至数天内产生，并在药物消失后持续存在，直到受影响的蛋白质更新——这是区分基因组药物作用与通道和表面受体药物快速作用的标志性特征（Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018）。

Clinical relevance

核受体靶向药物包括通过类固醇、甲状腺和相关受体发挥作用的重要类别，其缓慢的、转录依赖性的作用解释了它们的延迟起效和持久效应。了解其机制是转录性的有助于解释为什么益处和不良反应可能需要时间才能显现。本主题描述了核受体药物的分子基础，仅供参考和教育，不提供剂量或治疗建议。

Evidence & guidelines

核受体超家族的结构和分类在基础性综述中有所阐述（Mangelsdorf 1995），该家族作为药物靶点的作用在药理学综述中进行了总结（Moore 2006）。靶点类别调查将核受体列为已确立的药物靶点家族之一（Overington 2006），标准药理学教科书描述了这些药物的转录机制（Brunton 2018）。

History

核受体药理学的分子时代始于20世纪80年代类固醇和甲状腺激素受体的克隆，这揭示了一个庞大的相关配体激活转录因子超家族，其中包括许多最初的孤儿受体，其配体后来被鉴定（Mangelsdorf 1995）。这一框架将激素和维生素的作用重新定义为配体控制的基因调控，并将核受体定义为一类独特的药物靶点（Moore 2006）。

Debates

选择性受体调节剂能否将有益的基因调控作用与有害作用区分开来？

由于单个核受体在不同组织中调节许多基因，因此人们寻求在某些组织中作为激动剂而在其他组织中作为拮抗剂的配体（选择性调节剂），以区分所需作用和不希望的作用；这能在多大程度上实现仍然是一个悬而未决的问题。

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

作用于核受体的药物为什么起效缓慢？

它们的作用依赖于改变基因转录，然后合成新蛋白质，这需要数小时到数天；这与通道或表面受体药物形成对比，后者改变现有分子并在数秒到数分钟内起效。

一旦药物结合核受体，核受体如何改变基因表达？

结合会改变受体的形状，使其附着于特定的DNA反应元件并招募共激活因子或共抑制因子蛋白质，这些蛋白质随后增加或减少相关基因的转录。