不分离和非整倍体起源

不分离是指细胞分裂过程中染色体未能正确分离；当其发生在减数分裂中时，会产生缺少或多余染色体的配子，这是人类大多数先天性非整倍体的起源。本主题追溯这些错误如何、何时以及在哪个亲本中发生。

Definition

不分离是指同源染色体（在减数第一次分裂中）或姐妹染色单体（在减数第二次分裂或有丝分裂中）未能分离到相对两极，导致子细胞染色体数目异常；配子中的减数分裂不分离是三体和单体受精的主要起源。

Scope

本条目涵盖了减数第一次分裂不分离与减数第二次分裂不分离的含义、导致染色体分离错误的机制、如何确定非整倍体的亲本和分裂来源，以及重组缺陷的贡献。这是一份关于非整倍体发生的机制性参考资料，而非临床或筛查指南。

Core questions

• 减数第一次分裂不分离与减数第二次分裂不分离有何区别？
• 如何确定三体的亲本和分裂来源？
• 哪些重组和黏连缺陷使染色体易于发生分离错误？

Key concepts

• 减数第一次分裂与减数第二次分裂不分离
• 三体和单体
• 亲本来源和分裂来源
• 易感（缺失或次优）交叉构型
• 姐妹染色单体过早分离
• 纺锤体组装检查点
• 合子后（有丝分裂）不分离引起的嵌合现象

Mechanisms

忠实分离要求每对染色体通过良好定位的交换和姐妹染色单体黏连，在后期之前保持在一起，并监测纺锤体上的双向定位。当这些保障措施失效时，就会发生不分离：缺乏交换（无交叉对）或交换位置非常靠近着丝粒或端粒的二价体容易发生分离错误，染色体黏连减弱导致姐妹染色单体过早分离的染色体也容易发生分离错误。这些错误会产生含有24或22条染色体的配子，在受精时导致三体或单体。通过研究三体个体及其父母的DNA多态性，可以将错误归因于某个亲本以及减数第一次或第二次分裂；这项工作表明，人类非整倍体绝大多数起源于卵母细胞，常发生在减数第一次分裂中，并与重组改变相关（Hassold & Hunt, 2001; Angell, 1997; Nagaoka et al., 2012; Webster & Schuh, 2017）。

Clinical relevance

减数分裂不分离是常见常染色体三体、性染色体非整倍体以及大部分早期妊娠丢失的起源。了解起源的分裂和亲本有助于解释细胞遗传学发现和复发考虑；本主题解释了非整倍体是如何产生的，而不是个体诊断或咨询的依据（Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012）。

Epidemiology

非整倍体是人类最常见的染色体异常类型，也是流产的主要原因；分子起源研究表明，绝大多数常染色体三体是由母体减数分裂错误引起的，其中很大一部分发生在减数第一次分裂中（Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012）。

History

20世纪中叶染色体计数变得可靠后，21三体等非整倍体被认为是先天性疾病和妊娠丢失的常见原因。DNA多态性研究随后使得将每个三体归因于某个亲本和减数分裂时期成为可能，揭示了母体减数第一次分裂错误及其与异常重组的关联占主导地位，而单卵母细胞分析直接记录了这些事件（Angell, 1997; Hassold & Hunt, 2001）。

Debates

整个同源染色体不分离与姐妹染色单体过早分离

经典模型将减数第一次分裂错误归因于整个同源染色体未能分离，但对人类卵母细胞的直接分析也涉及姐妹染色单体过早分离和反向分离，这表明减数第一次分裂错误途径比单一机制更为异质。

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• Renée Angell
• Melina Schuh

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• angell-1997
• nagaoka-2012

Frequently asked questions

减数第一次分裂不分离和减数第二次分裂不分离有什么区别？

在减数第一次分裂不分离中，整个同源染色体未能分离；在减数第二次分裂中，是姐妹染色单体未能分离。这种区别通常可以通过三体中存在哪些亲本染色体区域来推断。

为什么大多数人类非整倍体起源于母体？

绝大多数常染色体三体可追溯到卵母细胞而非精子中的错误，这反映了女性减数分裂的特点，例如卵母细胞的长期停滞以及染色体黏连随时间逐渐丧失。