HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）

HMG-CoA还原酶抑制剂，通常称为他汀类药物，是降脂药物的基石。它们竞争性抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，即肝脏胆固醇合成的限速酶，从而降低细胞内胆固醇并上调低密度脂蛋白（LDL）受体，使更多低密度脂蛋白从血液中清除。

Definition

他汀类药物是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，可减少肝脏胆固醇合成，增加肝脏LDL受体表达，从而降低循环LDL胆固醇，并已证明可减少动脉粥样硬化性心血管事件。

Scope

本主题涵盖他汀类药物的酶靶点和作用机制、它们对血浆脂蛋白的影响、将他汀类药物治疗与心血管事件减少相关联的随机试验证据，以及它们在血脂异常指南中的地位。它是一个方法学和药理学参考，不提供剂量或个体化治疗说明。

Core questions

• 抑制HMG-CoA还原酶如何降低循环LDL胆固醇？
• LDL降低与心血管事件减少之间存在怎样的剂量-反应关系？
• 他汀类药物有哪些拟似多效性作用和不良反应？
• 指南如何定位他汀类药物在一级和二级预防中的作用？

Key concepts

• HMG-CoA还原酶作为限速酶
• 竞争性酶抑制
• LDL受体上调
• 甲羟戊酸途径
• 每单位LDL降低的事件比例减少
• 他汀类药物强度（低、中、高）

Key theories

LDL受体上调机制

通过抑制胆固醇生物合成的限速酶，他汀类药物降低细胞内固醇水平，从而激活SREBP介导的LDL受体转录；由此导致的肝脏LDL受体增加增强了循环LDL颗粒的清除。

Mechanisms

他汀类药物占据HMG-CoA还原酶的活性位点，竞争性阻断HMG-CoA向甲羟戊酸的转化，这是胆固醇生物合成途径的限速步骤，其化学过程已在类固醇合成的经典研究中阐明。肝脏细胞内胆固醇的下降释放固醇调节元件结合蛋白，从而上调LDL受体的转录；更多的表面LDL受体增加了LDL及其前体从血浆中的清除，从而降低了LDL胆固醇。甲羟戊酸途径通量减少也被用来解释对炎症和内皮功能的拟似多效性作用，尽管这些作用是次于降脂作用的。

Clinical relevance

他汀类药物是循证心血管预防的核心，大型荟萃分析表明，主要血管事件的减少与LDL胆固醇的绝对减少成比例。本条目总结了人群层面的证据和药物作用机制，以供教育参考；它不是针对个体患者的处方、监测或管理指南。

Epidemiology

他汀类药物是全球处方量最大的药物之一。胆固醇治疗试验者（Cholesterol Treatment Trialists'）对26项随机试验中超过170,000名参与者的荟萃分析表明，更强烈的LDL降低进一步减少了主要血管事件，在不同基线风险水平上具有一致的比例获益，并且在人群层面具有可接受的安全性。

History

他汀类药物靶向的途径是在20世纪中期胆固醇生物合成阐明过程中绘制的，这为康拉德·布洛赫赢得了1964年诺贝尔奖的一部分，并确定HMG-CoA还原酶是限速酶。远藤章在20世纪70年代分离出真菌还原酶抑制剂，为首批临床他汀类药物铺平了道路，随后的随机试验及其荟萃分析确立了该类药物作为降脂治疗的基础，现已编入国际血脂异常指南。

Debates

他汀类药物相关肌肉症状的真实性和发生频率如何？

在观察性研究中，报告的肌肉不适很常见，但盲法试验和荟萃分析数据表明，大部分症状负担并非归因于药物本身；区分真正的肌病和反安慰剂效应仍存在争议。

Key figures

• Konrad Bloch
• Akira Endo
• Joseph Goldstein
• Michael Brown
• Colin Baigent

Seminal works

• bloch-1965
• ctt-2010

Frequently asked questions

为什么他汀类药物也会增加LDL受体的数量？

降低肝脏细胞内胆固醇会激活转录因子（SREBP），从而增加LDL受体的产生，因此肝脏会从血液中清除更多的LDL——这种效应放大了胆固醇合成的直接减少。

他汀类药物的心血管益处是否与LDL降低的程度成比例？

汇总的随机试验证据表明，主要血管事件的减少与LDL胆固醇的绝对减少成比例，这支持了LDL降低是主要获益机制的观点。