生发中心反应与抗体亲和力成熟

生发中心是在T细胞依赖性抗体应答过程中，在次级淋巴器官中形成的瞬时解剖结构。在生发中心内，增殖的B细胞反复使其免疫球蛋白基因发生突变并竞争生存信号，从而优先选择与抗原结合更紧密的变体。这种突变和选择的循环过程称为亲和力成熟，它逐渐提高抗体应答的平均亲和力，并产生长寿的记忆细胞和浆细胞。

Definition

生发中心反应是抗原驱动的、T细胞依赖的过程，其中活化的B细胞在淋巴滤泡中增殖并经历体细胞超突变，然后根据B细胞受体亲和力进行选择；亲和力成熟是应答过程中平均抗体亲和力随时间增加的结果。

Scope

本主题涵盖生发中心的结构和动态、暗区和亮区循环、滤泡辅助性T细胞和滤泡树突状细胞的作用，以及抗体亲和力成熟的机制。它是适应性免疫中的一个机制性参考条目，不属于临床指南。

Core questions

• 生发中心是如何组织的？其暗区和亮区发生了什么？
• 迭代突变和选择如何提高抗体亲和力？
• 滤泡辅助性T细胞和滤泡树突状细胞在选择中扮演什么角色？
• 生发中心如何产生记忆B细胞和长寿浆细胞？

Key concepts

• 暗区（增殖和体细胞超突变）
• 亮区（选择）
• 区域间的循环再进入
• 基于亲和力的选择
• 滤泡辅助性T细胞的辅助
• 滤泡树突状细胞和抗原呈递
• 记忆B细胞和长寿浆细胞的输出
• 亲和力成熟

Mechanisms

T细胞依赖性激活后，抗原特异性B细胞进入滤泡并建立具有两个功能区室的生发中心。在暗区，B细胞（中心母细胞）迅速增殖，并通过体细胞超突变在其免疫球蛋白可变基因中引入点突变。这些细胞随后移动到亮区（作为中心细胞），在那里它们捕获滤泡树突状细胞上展示的抗原，并将其呈递给滤泡辅助性T细胞；具有更高亲和力受体的B细胞获得并呈递更多抗原，获得更强的辅助，并被优先选择存活并重新进入暗区进行进一步的突变和选择。通过连续的循环，这提高了应答群体的平均亲和力——即亲和力成熟——并产生类别转换的记忆B细胞和长寿的抗体分泌浆细胞[victora-2012][klein-dalla-favera-2008][crotty-2014]。相同增殖性、突变性环境的失调与几种B细胞淋巴瘤的发生有关[klein-dalla-favera-2008][victora-2022]。

Clinical relevance

生发中心生物学是疫苗所追求的高亲和力、持久抗体应答的基础，相同的环境也与自身抗体形成以及生发中心来源的淋巴瘤的发生有关。本条目描述机制以供参考和教育，不作为任何个体诊断或治疗的依据。

History

早在生发中心的功能被理解之前，它们就已经在组织学上被描述。近几十年的研究将其确立为体细胞超突变和基于亲和力选择的场所，活体成像阐明了B细胞在暗区和亮区之间动态、循环的运动，用迭代竞争T细胞辅助的图景取代了静态模型[victora-2012][victora-2022]。

Debates

记忆B细胞和浆细胞是如何从生发中心中被选择出来的？

决定生发中心B细胞是作为记忆细胞还是作为长寿浆细胞离开的信号，以及亲和力如何影响这种选择，仍未完全解决并正在积极研究中。

Key figures

• Gabriel Victora
• Michel Nussenzweig
• Ulf Klein
• Riccardo Dalla-Favera
• Shane Crotty

Seminal works

• victora-2012
• klein-dalla-favera-2008
• crotty-2014

Frequently asked questions

什么是亲和力成熟？

亲和力成熟是指在应答过程中抗体平均结合强度的增加；它源于抗体基因反复突变，随后选择其受体与抗原结合最紧密的B细胞。

为什么生发中心被分为暗区和亮区？

这两个区域将反应的步骤分开：B细胞在暗区增殖并使其抗体基因突变，然后移动到亮区进行抗原结合测试和生存选择，之后高亲和力细胞可以循环返回进行进一步的轮次。