血脑屏障

血脑屏障是血流与中枢神经系统之间高度选择性的界面，主要由通过紧密连接连接的脑毛细血管内皮细胞形成，并由周细胞和星形胶质细胞足突支持。通过限制大多数水溶性大分子自由通过并表达外排转运蛋白，它保护了大脑的微环境，同时强烈限制了药物进入中枢神经系统。

Definition

血脑屏障是由紧密连接密封的脑毛细血管内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞共同形成的选择性通透界面，它调节血液和脑细胞外液之间的分子交换，并限制许多药物进入中枢神经系统。

Scope

本主题涵盖血脑屏障作为药物分布决定因素的结构和功能：神经血管单元的细胞组成、分子通过或不通过的途径、P-糖蛋白等外排转运蛋白的作用，以及这些特征对中枢神经系统药物暴露的影响。它将屏障视为药代动力学概念，不提供治疗指导。

Core questions

• 哪些细胞结构形成了血脑屏障并赋予其选择性？
• 分子通过屏障的途径有哪些？哪些理化性质有利于通过？
• P-糖蛋白等外排转运蛋白如何限制药物进入大脑？
• 为什么血脑屏障使中枢神经系统药物递送成为一个独特的药代动力学挑战？

Key concepts

• 紧密连接
• 神经血管单元（内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞）
• 外排转运蛋白（P-糖蛋白、BCRP）
• 跨细胞与旁细胞通过
• 亲脂性和分子大小作为渗透的决定因素
• 载体介导和受体介导的转运
• 中枢神经系统药物渗透

Mechanisms

脑毛细血管内皮细胞被连续的紧密连接密封，这些连接阻断了大多数外周毛细血管中开放的细胞旁扩散，因此分子必须跨细胞通过。小的亲脂性药物可以通过内皮细胞膜扩散，而极性营养物质则依赖于特定的载体介导或受体介导的转运系统。即使能够进入的药物也常常被ATP依赖性外排转运蛋白泵回血液，其中P-糖蛋白是典型的例子，它作为看门人降低了大脑暴露。周细胞和星形胶质细胞足突与内皮细胞一起，形成了诱导和维持这些屏障特性的神经血管单元。

Clinical relevance

血脑屏障解释了为什么许多药物在大脑中达不到或几乎达不到治疗浓度，以及为什么中枢神经系统药物开发必须考虑屏障渗透和外排。作为一个参考概念，它有助于解释为什么有些药物作用于中枢而另一些则不能；它是描述性的，而不是个体治疗决策的基础。

Evidence & guidelines

对屏障的理解基于细胞生物学和药理学研究，而非临床试验；综合屏障结构、转运和外排的综述是标准的参考基础。

History

19世纪末和20世纪初的观察发现，静脉注射染料会染大多数组织但避开大脑，这表明血液和大脑之间存在屏障。电子显微镜后来将屏障定位在脑毛细血管内皮细胞的紧密连接处，从20世纪90年代开始，P-糖蛋白和相关外排转运蛋白主动排出药物的发现重塑了对中枢神经系统药物渗透的理解。

Debates

外排与被动渗透对脑渗透的影响程度如何？

大脑暴露反映了跨内皮细胞膜的被动扩散和主动外排回血液；这些因素对于特定药物的相对权重，以及如何最好地预测净渗透，仍然是一个活跃的建模问题。

Key figures

• N. Joan Abbott
• Alfred Schinkel
• David Begley

Seminal works

• abbott-2006
• abbott-2010
• schinkel-1999

Frequently asked questions

为什么大多数药物不能穿过血脑屏障？

紧密连接密封了脑毛细血管内皮细胞，因此分子必须穿过细胞而不是细胞之间，而且P-糖蛋白等外排转运蛋白将许多药物泵回血液，因此只有小的、亲脂性的、非底物分子才倾向于容易进入。

什么是神经血管单元？

它是脑毛细血管内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞的功能集合体，它们共同建立和维持屏障的选择性通透性。