肌萎缩侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化症是一种进行性神经退行性运动系统疾病，其中大脑皮层中的上运动神经元和脑干及脊髓中的下运动神经元均发生退化。其结果是进行性无力、肌肉萎缩、痉挛，以及言语、吞咽和最终呼吸困难，病程通常是持续恶化的。

Definition

肌萎缩侧索硬化症是一种进行性神经退行性疾病，其定义特征是上、下运动神经元联合退化，导致进行性肌肉无力、萎缩和痉挛；大多数病例显示TDP-43病理，并且它与额颞叶痴呆在临床和病理上处于一个连续统一体。

Scope

本条目涵盖了上、下运动神经元联合退化的定义特征、临床综合征及其延髓和肢体表现、分子病理学（特别是TDP-43）和遗传学、与额颞叶痴呆的重叠，以及诊断框架。它是一个参考概述，而非针对个体的临床指导。

Core questions

• 上、下运动神经元联合丧失如何产生临床综合征？
• 哪些分子病理学，特别是TDP-43，驱动运动神经元退化？
• 肌萎缩侧索硬化症在遗传上与额颞叶痴呆有何关联？
• 如何确立诊断并与类似疾病区分？

Key concepts

• 上、下运动神经元退化
• 延髓起病和肢体起病表现
• TDP-43蛋白病
• C9orf72、SOD1及其他遗传原因
• 肌萎缩侧索硬化症-额颞叶痴呆谱系
• El Escorial / 修订诊断标准
• 家族性与散发性疾病

Key theories

运动神经元的TDP-43蛋白病

泛素化TDP-43被确定为绝大多数肌萎缩侧索硬化症病例中的主要聚集蛋白，这确立了该疾病为一种TDP-43蛋白病，并将其在机制上与额颞叶变性联系起来。

肌萎缩侧索硬化症-额颞叶痴呆连续体

共同的遗传学（特别是C9orf72重复扩增）和共同的TDP-43病理，以及许多患者中重叠的临床特征，支持将肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆视为一个单一的疾病谱系，而非完全独立的疾病。

Mechanisms

肌萎缩侧索硬化症的特征是运动皮层和皮质脊髓束中的上运动神经元以及脑干和脊髓中的下运动神经元进行性丧失。上运动神经元丧失导致痉挛和腱反射亢进，而下运动神经元丧失导致无力、萎缩和肌束震颤；在相同区域的这种组合是诊断性特征。主要的分子病理学是TDP-43的细胞质聚集，一系列遗传原因（最突出的是C9orf72重复扩增，以及SOD1等）汇聚于运动神经元退化，其机制涉及RNA加工、蛋白质稳态和轴突运输受损。共同的TDP-43病理和遗传学是其与额颞叶痴呆重叠的基础（Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Dugger & Dickson, 2017）。

Clinical relevance

肌萎缩侧索硬化症是最常见的成人起病运动神经元疾病，识别上、下运动神经元体征的组合对于其识别和与类似疾病的区分至关重要。修订后的El Escorial标准等诊断标准使所需的受累模式正式化。本条目描述了该疾病的理解和分类方式；它不是个体诊断或治疗决策的依据。

Epidemiology

肌萎缩侧索硬化症是一种相对不常见的疾病，通常在中老年时期发病，男性略占优势。大多数病例是散发性的，少数是家族性的；相当一部分家族性病例和一些散发性病例可归因于已确定的遗传原因，最显著的是C9orf72重复扩增（Feldman et al., 2022）。

History

Jean-Martin Charcot在19世纪60年代至70年代描述了肌萎缩侧索硬化症，认识到上、下运动神经元的联合退化，这赋予了该疾病其名称。El Escorial标准及其后来的修订（Brooks et al., 2000）使研究和实践中的诊断标准化。TDP-43被确定为主要的聚集蛋白（Neumann et al., 2006）以及后来C9orf72重复扩增的发现，从分子层面重新定义了该疾病，并巩固了其与额颞叶痴呆的联系。

Debates

肌萎缩侧索硬化症是一种单一疾病还是一个具有多种病因的综合征？

遗传原因的多样性、认知受累的可变性以及从纯运动疾病到额颞叶痴呆的谱系，引发了关于肌萎缩侧索硬化症是一种疾病还是由几种不同过程达到的最终共同途径的争论。

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Benjamin Rix Brooks
• Manuela Neumann
• Eva Feldman
• Pamela Shaw

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

肌萎缩侧索硬化症与其他运动问题有何区别？

其标志是在相同身体区域同时存在上运动神经元体征（如痉挛和腱反射亢进）和下运动神经元体征（如无力、萎缩和肌束震颤），并随时间进展，这是诊断标准所捕捉的模式。

肌萎缩侧索硬化症会影响思维吗？

尽管它主要是一种运动疾病，但一部分患者会出现认知或行为改变，有些患者符合额颞叶痴呆的标准，这反映了连接这两种疾病的共同病理和遗传学。