肌萎缩侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化症是一种进行性神经退行性运动系统疾病，其特征是上、下运动神经元丧失，导致持续性无力、肌肉萎缩和痉挛，通常进展为呼吸衰竭。它是成人运动神经元疾病中最常见的形式，在临床和病理学上与额颞叶痴呆存在重叠。

Definition

肌萎缩侧索硬化症是一种进行性神经退行性疾病，其特征是运动皮层中的上运动神经元以及脑干和脊髓中的下运动神经元退化，导致进行性无力、肌肉萎缩和痉挛，在大多数病例中病理学上与聚集的TDP-43相关。

Scope

本主题涵盖肌萎缩侧索硬化症作为一种临床和生物学实体：定义该疾病的上、下运动神经元受累，其TDP-43病理学和遗传原因，其诊断框架，其与额颞叶痴呆的重叠，以及其流行病学。这是一份参考性概述，不提供诊断方案或治疗指导。

Core questions

• 上、下运动神经元联合体征如何定义该疾病？
• 哪些分子和遗传机制驱动运动神经元丧失？
• 肌萎缩侧索硬化症如何与额颞叶痴呆重叠？
• 为什么患者之间的临床病程差异如此之大？

Key concepts

• 上、下运动神经元变性
• TDP-43病理学
• C9orf72、SOD1及其他遗传原因
• 延髓型与肢体型起病
• 肌萎缩侧索硬化症-额颞叶痴呆重叠
• 进行性呼吸系统受累
• El Escorial诊断标准

Key theories

TDP-43蛋白病

大多数肌萎缩侧索硬化症病例的特征是运动神经元中TDP-43的细胞质聚集体，这种蛋白质也与许多额颞叶变性有关，为这两种疾病提供了分子联系。

肌萎缩侧索硬化症-额颞叶痴呆遗传和临床谱系

共同的遗传原因（最显著的是C9orf72重复扩增）和共同的TDP-43病理学支持肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆处于一个连续体而非完全独立的疾病的观点。

Mechanisms

肌萎缩侧索硬化症涉及运动皮层和皮质脊髓束中的上运动神经元以及脑干和脊髓中的下运动神经元的进行性丧失，导致痉挛和反射亢进与无力、萎缩和肌束震颤的结合。在大多数病例中，运动神经元含有TDP-43的细胞质聚集体，将该疾病在分子水平上与额颞叶变性联系起来；神经元死亡的可能促成因素包括RNA加工紊乱、蛋白质聚集、兴奋性毒性、氧化和线粒体应激以及轴突运输受损。少数病例为家族性，C9orf72重复扩增和SOD1突变是已知的病因之一（Neumann et al., 2006; Feldman et al., 2022; Dugger & Dickson, 2017）。

Clinical relevance

肌萎缩侧索硬化症是主要的成人运动神经元疾病，了解其上、下运动神经元联合病理学及其TDP-43和遗传基础有助于识别和区分其与模仿疾病。本条目描述了该疾病的定义和研究方式；它不是个体诊断或治疗决策的依据。

Epidemiology

肌萎缩侧索硬化症并不常见，发病率约为每10万人年几例，通常在中老年发病，男性略多于女性。大多数病例是散发性的，约十分之一是家族性的；生存期通常受进行性呼吸肌受累的限制，尽管疾病进展速度差异很大（Feldman et al., 2022）。

History

Jean-Martin Charcot在19世纪70年代对肌萎缩侧索硬化症进行了描述，将上、下运动神经元体征结合的临床表现与皮质脊髓束和前角细胞的退化联系起来。随后对SOD1突变以及TDP-43作为主要聚集蛋白的鉴定，以及C9orf72扩增的发现，在分子水平上重新定义了该疾病，并将其与额颞叶痴呆联系起来，同时El Escorial框架等诊断标准使其分类标准化（Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Brooks et al., 2000）。

Debates

肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆是一种疾病还是两种疾病？

重叠的TDP-43病理学和共同的遗传原因（如C9orf72扩增）支持连续体观点，而不同的主要临床表现则支持将其单独分类的做法。

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Eva Feldman
• Benjamin Brooks
• Manuela Neumann

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

肌萎缩侧索硬化症与其他运动神经元疾病有何区别？

肌萎缩侧索硬化症的定义是上、下运动神经元均发生变性，导致痉挛和无力伴萎缩的结合；这种联合受累将其与仅影响其中一种神经元群的运动神经元疾病形式区分开来。

肌萎缩侧索硬化症是遗传性的吗？

大多数病例是散发性的，但约有十分之一是家族性的，并且C9orf72和SOD1等几种基因是已知的病因；C9orf72扩增也将肌萎缩侧索硬化症与额颞叶痴呆联系起来。