Acid Valproic và Divalproex trong Rối Loạn Tâm Trạng

Acid valproic là một acid béo mạch ngắn phân nhánh, ban đầu được phát triển như một loại thuốc chống co giật và sau đó được xác định là một chất ổn định tâm trạng, chủ yếu được sử dụng cho giai đoạn hưng cảm cấp tính. Divalproex natri (valproate semisodium) là một hợp chất phối trí ổn định của acid valproic và natri valproate, phân ly thành valproate trong ruột; đây là một dạng bào chế phổ biến được sử dụng trong tâm thần học. Hoạt chất này có dược lý rộng và chưa được xác định hoàn toàn, bao gồm các kênh ion, dẫn truyền GABAergic và biểu hiện gen.

Definition

Acid valproic (valproate) là một thuốc chống co giật acid béo mạch ngắn phân nhánh được sử dụng như một chất ổn định tâm trạng, đặc biệt cho giai đoạn hưng cảm cấp tính; divalproex natri là một phức hợp phối trí 1:1 của acid valproic và natri valproate, giải phóng valproate sau khi phân ly.

Scope

Mục này bao gồm dược lý của valproate, mối quan hệ giữa acid valproic và divalproex, các giả thuyết cơ chế chính (ảnh hưởng đến kênh natri, GABA và biểu hiện chromatin/gen), cũng như bằng chứng từ các thử nghiệm và hướng dẫn về vai trò chống hưng cảm của nó. Đây là một tài liệu tham khảo về dược lý và không cung cấp liều lượng hoặc tư vấn an toàn.

Core questions

• Divalproex khác với acid valproic và natri valproate như thế nào?
• Valproate được cho là ổn định tâm trạng thông qua những cơ chế nào?
• Bằng chứng về valproate trong giai đoạn hưng cảm cấp tính so với duy trì là gì?
• Tại sao các mục tiêu phân tử của valproate được mô tả là rộng và chưa được xác định hoàn toàn?

Key concepts

• Cấu trúc acid béo mạch ngắn phân nhánh
• Dạng bào chế Divalproex (valproate semisodium)
• Tăng cường GABAergic
• Tác động lên kênh natri cổng điện thế
• Ức chế Histone deacetylase
• Chuyển hóa ở gan và tương tác thuốc
• Tiềm năng gây quái thai

Key theories

Cơ chế chống co giật đa phương thức của valproate

Valproate được đề xuất hoạt động thông qua một số cơ chế, bao gồm tăng cường dẫn truyền GABAergic, làm giảm sự phóng điện của kênh natri cổng điện thế, và tác động lên quá trình chuyển hóa chất dẫn truyền thần kinh, mà không có một mục tiêu chủ đạo duy nhất nào được xác định.

Ức chế Histone deacetylase và giả thuyết biểu hiện gen

Valproate ức chế histone deacetylase và làm thay đổi biểu hiện gen, một tác động được đề xuất góp phần vào các hoạt động hướng thần kinh và bảo vệ thần kinh có liên quan đến khả năng ổn định tâm trạng và tiềm năng điều trị rộng hơn của nó.

Mechanisms

Dược lý của valproate rất rộng và không thể quy về một mục tiêu duy nhất. Các đánh giá về dược lý cơ bản của nó mô tả sự tăng cường dẫn truyền ức chế GABAergic, giảm sự phóng điện thần kinh tần số cao thông qua tác động lên các kênh natri cổng điện thế, và ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa các acid amin kích thích và ức chế (Loscher 2002). Ngoài các mục tiêu chống co giật cổ điển, valproate ức chế histone deacetylase và điều hòa tín hiệu nội bào và biểu hiện gen, những tác động này đã được liên kết với các hoạt động hướng thần kinh và bảo vệ thần kinh, và được đề xuất là có liên quan đến việc ổn định tâm trạng (Chiu 2013). Divalproex là một dạng bào chế; một khi phân ly, phần hoạt động là valproate.

Clinical relevance

Valproate được định vị trong các hướng dẫn như một lựa chọn cho giai đoạn hưng cảm cấp tính và, trong một số trường hợp, duy trì rối loạn lưỡng cực, và một thử nghiệm ngẫu nhiên mang tính bước ngoặt đã xác định hiệu quả chống hưng cảm của nó so với giả dược (Bowden 1994; Yatham 2018). Các đánh giá lưu ý rằng hoạt chất này có những cân nhắc đáng chú ý về an toàn, bao gồm khả năng gây quái thai, điều này định hình vị trí của nó trong điều trị (Loscher 2002). Mục này mô tả cách thuốc hoạt động và được nghiên cứu, và không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược của Bowden (1994) đã chứng minh hiệu quả của divalproex trong giai đoạn hưng cảm cấp tính so với giả dược, với lithium là một chất so sánh hoạt động, và các hướng dẫn hiện đại đã đưa valproate vào danh sách các chất chống hưng cảm được khuyến nghị (Bowden 1994; Yatham 2018).

History

Hoạt tính chống co giật của acid valproic được phát hiện một cách tình cờ vào những năm 1960 khi nó được sử dụng làm dung môi, và nó trở thành một loại thuốc chống co giật chủ lực trước khi các đặc tính ổn định tâm trạng của nó được công nhận. Dạng bào chế divalproex và các thử nghiệm ngẫu nhiên như Bowden (1994) đã củng cố vai trò của nó trong giai đoạn hưng cảm cấp tính, và các công trình cơ chế sau này đã mở rộng sự quan tâm đến các tác động biểu sinh và bảo vệ thần kinh của nó (Bowden 1994; Chiu 2013).

Debates

Trong số nhiều tác động của valproate, tác động nào giải thích cho hiệu quả ổn định tâm trạng của nó?

Valproate tác động đến các cơ chế GABAergic, kênh ion và biểu sinh, và vẫn chưa được giải quyết là cơ chế nào trong số này, đơn lẻ hoặc kết hợp, là cơ sở cho các tác dụng chống hưng cảm và dự phòng lâm sàng của nó.

Key figures

• Charles Bowden
• Wolfgang Loscher
• De-Maw Chuang

Seminal works

• bowden-1994
• loscher-2002
• chiu-2013

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa acid valproic, natri valproate và divalproex là gì?

Chúng là các dạng liên quan cung cấp cùng một ion valproate hoạt động: acid valproic là acid tự do, natri valproate là muối natri của nó, và divalproex natri là một hợp chất phối trí 1:1 của hai chất này, phân ly thành valproate sau khi dùng.

Valproate chủ yếu được sử dụng cho hưng cảm hay trầm cảm trong rối loạn lưỡng cực?

Bằng chứng mạnh nhất ủng hộ valproate cho giai đoạn hưng cảm cấp tính; vai trò của nó trong giai đoạn trầm cảm và trong duy trì thì hạn chế hơn, như được phản ánh trong các hướng dẫn điều trị.