Dược lý học và Cơ chế tác dụng của Lithium

Lithium là một cation đơn hóa trị và là chất ổn định tâm trạng nguyên mẫu, được John Cade tái giới thiệu vào tâm thần học năm 1949 và vẫn được coi là một tác nhân tham chiếu cho việc điều trị duy trì rối loạn lưỡng cực. Không giống như hầu hết các loại thuốc hướng thần, nó là một ion đơn giản chứ không phải là một phân tử hữu cơ phức tạp, và các tác dụng điều trị của nó được cho là do sự can thiệp vào các chuỗi tín hiệu nội bào hơn là do đối kháng thụ thể.

Definition

Lithium là một cation kim loại kiềm đơn hóa trị được sử dụng trong điều trị (thường dưới dạng muối carbonate hoặc citrate) như một chất ổn định tâm trạng, tạo ra các tác dụng thông qua điều hòa các hệ thống truyền tin thứ cấp nội bào hơn là thông qua một thụ thể dẫn truyền thần kinh xác định.

Scope

Mục này bao gồm dược lý cơ bản của lithium như một cation đơn hóa trị nhỏ, các giả thuyết hàng đầu về cơ chế phân tử của nó (sự suy giảm phosphoinositide và ức chế glycogen synthase kinase-3), chỉ số điều trị hẹp của nó, và cơ sở bằng chứng cho các tác dụng ổn định tâm trạng và chống tự tử của nó. Đây là một tài liệu tham khảo dược lý, không phải là hướng dẫn kê đơn hoặc theo dõi.

Core questions

• Làm thế nào một cation đơn giản có thể tạo ra tác dụng ổn định tâm trạng?
• Các giả thuyết suy giảm phosphoinositide và GSK-3 về tác dụng của lithium là gì?
• Tại sao lithium có chỉ số điều trị hẹp đòi hỏi phải theo dõi?
• Bằng chứng về tác dụng của lithium đối với nguy cơ tự tử là gì?

Key concepts

• Dược lý cation đơn hóa trị
• Ức chế inositol monophosphatase
• Ức chế glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)
• Chỉ số điều trị hẹp
• Thải trừ qua thận và phụ thuộc vào cân bằng natri/nước
• Tín hiệu tác dụng chống tự tử

Key theories

Giả thuyết suy giảm inositol (phosphoinositide)

Lithium ức chế không cạnh tranh inositol monophosphatase, làm giảm myo-inositol tự do và làm giảm tín hiệu truyền tin thứ cấp qua trung gian phosphoinositide, được đề xuất như một giải thích thống nhất về các tác dụng thần kinh và phát triển của nó.

Giả thuyết ức chế glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)

Lithium ức chế GSK-3 cả trực tiếp và gián tiếp, làm thay đổi các con đường hạ nguồn liên quan đến điều hòa nhịp sinh học, tính dẻo thần kinh và khả năng phục hồi của tế bào; bằng chứng in vivo hỗ trợ ức chế GSK-3 trong não.

Mechanisms

Lithium được hấp thu dưới dạng cation, phân bố trong tổng lượng nước cơ thể, không liên kết với protein hoặc được chuyển hóa, và được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận, điều này làm cơ sở cho sự nhạy cảm của nó với cân bằng natri và dịch cũng như chỉ số điều trị hẹp của nó (Malhi 2013). Cơ chế ổn định tâm trạng của nó chưa được thiết lập đầy đủ. Hai giả thuyết hàng đầu và bổ sung cho nhau chiếm ưu thế trong tài liệu: ức chế không cạnh tranh inositol monophosphatase, làm cạn kiệt inositol tự do và làm giảm tín hiệu phosphoinositide (giả thuyết suy giảm inositol của Berridge và cộng sự), và ức chế glycogen synthase kinase-3, điều hòa các con đường hạ nguồn liên quan đến tính dẻo thần kinh, nhịp sinh học và sự sống sót của tế bào (Malhi 2013). Những điều này hội tụ vào tín hiệu nội bào và biểu hiện gen hơn là vào một thụ thể dẫn truyền thần kinh duy nhất.

Clinical relevance

Lithium được mô tả trong các hướng dẫn và tổng hợp là một tác nhân duy trì hàng đầu trong rối loạn lưỡng cực, với bằng chứng cho thấy nó làm giảm tái phát các giai đoạn tâm trạng và một tín hiệu phân tích tổng hợp cho thấy nó làm giảm tự tử và tử vong do mọi nguyên nhân so với giả dược trong các rối loạn tâm trạng (Cipriani 2013; Geddes 2013). Bởi vì nồng độ điều trị và độc hại của nó gần nhau, việc sử dụng lâm sàng của nó liên quan đến việc theo dõi huyết thanh; mục này mô tả đặc tính dược lý đó mà không cung cấp hướng dẫn về liều lượng hoặc theo dõi.

Evidence & guidelines

Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp chỉ ra rằng lithium làm giảm nguy cơ tự tử và tự gây hại trong các rối loạn tâm trạng so với giả dược (Cipriani 2013), và các tổng hợp tường thuật và hướng dẫn định vị nó là một phương pháp điều trị duy trì tham chiếu cho rối loạn lưỡng cực (Geddes 2013).

History

Quan sát của John Cade năm 1949 rằng muối lithium làm dịu sự hưng phấn hưng cảm đã tái giới thiệu ion này vào tâm thần học sau những lần sử dụng trước đó vào thế kỷ XIX (Cade 1949). Sự hiểu biết về cơ chế đã tiến bộ với giả thuyết suy giảm inositol năm 1989 của Berridge và cộng sự liên kết lithium với tín hiệu phosphoinositide (Berridge 1989), và công trình tiếp theo đã mở rộng bức tranh đến glycogen synthase kinase-3 và các con đường dẻo thần kinh hạ nguồn (Malhi 2013).

Debates

Cơ chế nào giải thích tốt nhất tác dụng ổn định tâm trạng của lithium?

Các giả thuyết suy giảm inositol và ức chế GSK-3 đều có bằng chứng hỗ trợ, và vẫn chưa được giải quyết liệu một trong số chúng chiếm ưu thế, liệu chúng hoạt động cùng nhau, hay liệu các con đường bổ sung có cần thiết để giải thích hiệu quả lâm sàng hay không.

Key figures

• John Cade
• Michael Berridge
• Gin Malhi
• Andrea Cipriani

Seminal works

• cade-1949
• berridge-1989
• malhi-2013
• cipriani-2013

Frequently asked questions

Lithium có tác động lên thụ thể dẫn truyền thần kinh không?

Không. Lithium là một cation đơn hóa trị có tác dụng được cho là do điều hòa các hệ thống truyền tin thứ cấp nội bào, chẳng hạn như chu trình phosphoinositide và glycogen synthase kinase-3, hơn là do ngăn chặn hoặc kích hoạt một thụ thể dẫn truyền thần kinh cụ thể.

Tại sao lithium được cho là có chỉ số điều trị hẹp?

Lithium được thải trừ qua thận và nồng độ huyết thanh điều trị của nó nằm gần với nồng độ liên quan đến độc tính, do đó khoảng cách giữa mức hiệu quả và mức có hại là nhỏ; đây là một đặc tính dược lý và không phải là lời khuyên kê đơn.