Cơ chế ổn định tâm trạng và bảo vệ thần kinh

Các chất ổn định tâm trạng có cấu trúc hóa học đa dạng, nhưng hàng thập kỷ nghiên cứu cơ chế đã tìm kiếm điểm chung có thể giải thích hiệu quả lâm sàng tương đồng của chúng. Một hướng nghiên cứu nổi bật đề xuất rằng các tác nhân như lithium và valproate hội tụ trên các chuỗi tín hiệu nội bào và tạo ra các hiệu ứng hướng thần kinh và bảo vệ thần kinh, bao gồm điều hòa glycogen synthase kinase-3 và chu trình phosphoinositide. Mục này tổng hợp các chủ đề cơ chế xuyên suốt đó thay vì mô tả bất kỳ loại thuốc đơn lẻ nào.

Definition

Cơ chế ổn định tâm trạng và bảo vệ thần kinh đề cập đến tập hợp các giả thuyết và bằng chứng liên quan đến các tác động tín hiệu nội bào được chia sẻ hoặc hội tụ bởi các tác nhân ổn định tâm trạng, và các hậu quả hướng thần kinh và bảo vệ thần kinh được đề xuất của chúng.

Scope

Mục này bao gồm các cơ chế chung và hội tụ được đề xuất của các chất ổn định tâm trạng: tín hiệu phosphoinositide, ức chế glycogen synthase kinase-3, các con đường hướng thần kinh và bảo vệ thần kinh hạ nguồn, và tình trạng của những ý tưởng này như các giả thuyết hơn là cơ chế đã được xác định. Nó xử lý chủ đề như một tổng hợp khái niệm và không đưa ra hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Liệu các chất ổn định tâm trạng không liên quan về cấu trúc có chia sẻ các mục tiêu phân tử chung không?
• Bằng chứng nào cho thấy các chất ổn định tâm trạng tác động lên glycogen synthase kinase-3?
• Giả thuyết cạn kiệt phosphoinositide phù hợp với các tài khoản bảo vệ thần kinh như thế nào?
• Các hiệu ứng hướng thần kinh và bảo vệ thần kinh có phải là nguyên nhân gây ổn định tâm trạng hay chỉ là ngẫu nhiên?

Key concepts

• Tín hiệu nội bào hội tụ
• Ức chế inositol monophosphatase
• Ức chế glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)
• Tín hiệu hướng thần kinh (ví dụ: các con đường phục hồi tế bào)
• Bảo vệ thần kinh chống lại các tổn thương tế bào
• Giả thuyết so với cơ chế đã được thiết lập

Key theories

Giả thuyết tín hiệu Phosphoinositide (cạn kiệt inositol)

Sự ức chế inositol monophosphatase của lithium làm cạn kiệt inositol tự do và làm giảm tín hiệu qua trung gian phosphoinositide, được Berridge và các đồng nghiệp đề xuất như một tài khoản thống nhất về các tác động thần kinh của nó và được mở rộng như một con đường chung tiềm năng cho các chất ổn định tâm trạng.

Giả thuyết ức chế Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)

Các chất ổn định tâm trạng, với bằng chứng mạnh nhất cho lithium, ức chế GSK-3 và do đó điều hòa các con đường hạ nguồn điều khiển tính dẻo thần kinh, quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và khả năng phục hồi của tế bào; các nghiên cứu in vivo chứng minh sự ức chế GSK-3 trong não của lithium.

Giả thuyết hội tụ hướng thần kinh và bảo vệ thần kinh

Lithium và valproate được đề xuất để tăng cường tín hiệu hướng thần kinh và khả năng phục hồi của tế bào, cũng như bảo vệ tế bào thần kinh chống lại các tổn thương, một sự hội tụ được đưa ra như một chất nền chung có thể có cho các chất ổn định tâm trạng đa dạng và tiềm năng điều trị rộng hơn.

Mechanisms

Nghiên cứu cơ chế về các chất ổn định tâm trạng đã tập trung vào tín hiệu nội bào hơn là một thụ thể chung. Giả thuyết cạn kiệt inositol cho rằng lithium ức chế inositol monophosphatase, làm giảm inositol tự do và làm giảm tín hiệu phosphoinositide, một khuôn khổ mà Berridge và các đồng nghiệp đã đề xuất như một sự thống nhất các tác động thần kinh của lithium (Berridge 1989; Malhi 2013). Một hướng chính thứ hai là ức chế glycogen synthase kinase-3; các nghiên cứu in vivo cung cấp bằng chứng rằng lithium ức chế GSK-3 trong não, với các tác động hạ nguồn lên các con đường điều hòa tính dẻo thần kinh và sự sống sót của tế bào (Gould 2003; Malhi 2013). Các bài đánh giá tích hợp những phát hiện này với các quan sát rằng lithium và valproate tăng cường tín hiệu hướng thần kinh và bảo vệ tế bào thần kinh, đề xuất các tác động hướng thần kinh và bảo vệ thần kinh hội tụ như một chất nền chung tiềm năng, đồng thời nhấn mạnh rằng đây vẫn là các giả thuyết chứ không phải là các cơ chế đã được chứng minh của sự ổn định tâm trạng lâm sàng (Chiu 2013).

Clinical relevance

Việc hiểu các cơ chế được đề xuất này giúp giải thích tại sao các loại thuốc có cấu trúc đa dạng lại được nhóm lại thành các chất ổn định tâm trạng và trong việc đánh giá các tuyên bố về bảo vệ thần kinh trong tài liệu. Sự tổng hợp ở đây mang tính mô tả các giả thuyết nghiên cứu về cách các tác nhân này có thể hoạt động ở cấp độ tế bào; nó không thiết lập các lợi ích lâm sàng ngoài các công dụng đã được phê duyệt và không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị.

Evidence & guidelines

Bằng chứng trong lĩnh vực này chủ yếu là tiền lâm sàng và cơ chế. Các nghiên cứu in vivo chứng minh sự ức chế GSK-3 của lithium trong não (Gould 2003), và các bài đánh giá toàn diện tổng hợp các phát hiện về tín hiệu và bảo vệ thần kinh đối với lithium và valproate đồng thời nhấn mạnh tình trạng giả thuyết của chúng đối với hiệu quả lâm sàng (Chiu 2013; Malhi 2013). Không có hướng dẫn lâm sàng nào xác nhận bảo vệ thần kinh là một chỉ định đã được thiết lập.

History

Sự quan tâm cơ chế đến các tác động ổn định tâm trạng chung phát triển từ giả thuyết cạn kiệt inositol năm 1989 của Berridge và các đồng nghiệp (Berridge 1989). Trong suốt những năm 1990 và 2000, công trình liên quan đến Husseini Manji và các cộng sự đã liên quan đến glycogen synthase kinase-3 và tín hiệu hướng thần kinh, với bằng chứng in vivo về sự ức chế GSK-3 của lithium được báo cáo bởi Gould và các đồng nghiệp (Gould 2003). Các bài đánh giá sau đó đã củng cố những chủ đề này thành một tài khoản hướng thần kinh và bảo vệ thần kinh rộng hơn bao gồm lithium và valproate (Chiu 2013).

Debates

Liệu các hiệu ứng bảo vệ thần kinh hội tụ có phải là nguyên nhân gây ổn định tâm trạng không?

Các hiệu ứng hướng thần kinh và bảo vệ thần kinh có thể được chứng minh trong các mô hình tiền lâm sàng, nhưng liệu chúng có gây ra hiệu quả ổn định tâm trạng lâm sàng, là hiện tượng thứ cấp, hay áp dụng đồng nhất trên các loại thuốc có cấu trúc đa dạng vẫn chưa được giải quyết.

Key figures

• Husseini Manji
• Todd Gould
• De-Maw Chuang
• Michael Berridge
• Gin Malhi

Seminal works

• berridge-1989
• gould-2003
• chiu-2013

Frequently asked questions

Tất cả các chất ổn định tâm trạng có chia sẻ một cơ chế chung không?

Không có cơ chế chung duy nhất nào được thiết lập. Nghiên cứu đề xuất sự hội tụ trên các con đường tín hiệu nội bào, chẳng hạn như glycogen synthase kinase-3 và chu trình phosphoinositide, và trên các hiệu ứng hướng thần kinh và bảo vệ thần kinh, nhưng đây là các giả thuyết chứ không phải là một cơ chế thống nhất đã được chứng minh, và bằng chứng mạnh nhất là đối với lithium.

Bảo vệ thần kinh có phải là một công dụng lâm sàng được phê duyệt của các chất ổn định tâm trạng không?

Không. Các tác động bảo vệ thần kinh và hướng thần kinh chủ yếu là một chủ đề nghiên cứu tiền lâm sàng; không có hướng dẫn lâm sàng nào xác nhận bảo vệ thần kinh là một chỉ định đã được thiết lập, và mục này mang tính mô tả chứ không phải là cơ sở để điều trị.