Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu và sự trình diện kháng nguyên

Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC) là một cụm gen đa hình cao, các sản phẩm của chúng trình diện các đoạn peptide ngắn trên bề mặt tế bào để tế bào lympho T kiểm tra. Ở người, locus này được gọi là hệ thống kháng nguyên bạch cầu người (HLA). Bằng cách trình diện các peptide có nguồn gốc từ bên trong và bên ngoài tế bào, các phân tử MHC cho phép hệ thống miễn dịch thích ứng phân biệt tế bào tự thân khỏe mạnh với các tế bào bị nhiễm, biến đổi hoặc ngoại lai, và chúng là cơ sở cho khám phá rằng tế bào T chỉ nhận diện kháng nguyên trong bối cảnh MHC tự thân.

Definition

Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu là một vùng bộ gen mã hóa các glycoprotein trên bề mặt tế bào (MHC lớp I và lớp II) liên kết các kháng nguyên peptide và trình diện chúng cho các thụ thể tế bào T, cung cấp cơ sở phân tử cho sự nhận diện tế bào T bị giới hạn bởi MHC.

Scope

Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về hai lớp phân tử MHC chính và các con đường trình diện kháng nguyên tải chúng, di truyền học và tính đa hình cực đoan của locus, cũng như bộ máy xử lý (proteasome, TAP, protease nội thể) tạo ra các peptide. Nó coi MHC là một chủ đề tham khảo trong miễn dịch học, bao gồm cấu trúc, chức năng, di truyền học và quá trình xử lý; nó không phải là hướng dẫn cấy ghép hoặc lâm sàng.

Sub-topics

• Antigen Processing: Proteasomal and Endosomal Pathways
• MHC Class I Molecules and Antigen Presentation Pathways
• MHC Class II Molecules and Presentation to CD4+ Cells
• MHC Genetics, Polymorphism, and Disease Association

Core questions

• Các phân tử MHC lớp I và lớp II thu nhận các peptide mà chúng trình diện bằng cách nào?
• Tại sao locus MHC là vùng đa hình nhất trong bộ gen người, và điều gì duy trì sự đa dạng đó?
• Điều đó có nghĩa là gì đối với một tế bào T bị giới hạn bởi MHC?
• Các con đường xử lý kháng nguyên cung cấp peptide cho từng lớp MHC bằng cách nào?

Key concepts

• Các phân tử MHC lớp I và lớp II
• Rãnh liên kết peptide
• Sự giới hạn MHC của nhận diện tế bào T
• Hệ thống kháng nguyên bạch cầu người (HLA)
• Tính đa hình và biểu hiện đồng trội
• Các con đường kháng nguyên nội sinh và ngoại sinh
• Các tế bào trình diện kháng nguyên

Key theories

Giới hạn MHC

Zinkernagel và Doherty đã chỉ ra rằng các tế bào T gây độc tế bào chỉ nhận diện kháng nguyên virus khi nó được trình diện bởi cùng các alen MHC mà các tế bào T đã trưởng thành, thiết lập rằng sự nhận diện tế bào T bị giới hạn bởi MHC tự thân chứ không phải hướng đến kháng nguyên tự do.

Mechanisms

Các phân tử MHC lớp I lắp ráp trong lưới nội chất và chủ yếu được tải với các peptide được tạo ra trong bào tương bởi proteasome và được vận chuyển bởi TAP; chúng trình diện cho tế bào T CD8+ và được biểu hiện trên hầu hết các tế bào có nhân. Các phân tử MHC lớp II được tải trong các ngăn nội thể với các peptide từ protein được thu nhận từ bên ngoài tế bào và trình diện cho tế bào T CD4+, với sự biểu hiện chủ yếu giới hạn ở các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp. Mỗi phân tử mang một peptide duy nhất trong một rãnh được hình thành bởi các dư lượng đa hình, do đó tập hợp các peptide mà một cá thể có thể trình diện được định hình bởi các alen HLA mà họ thừa hưởng. Neefjes và các đồng nghiệp mô tả cách hai con đường được tích hợp trong tế bào, và cơ sở cấu trúc của sự trình diện peptide đã được thiết lập bởi các cấu trúc tinh thể MHC đầu tiên.

Clinical relevance

Các gen MHC là trung tâm của việc ghép tạng, nhiều bệnh tự miễn và các liên quan đến bệnh truyền nhiễm, cũng như cách vắc-xin và khối u được tế bào T nhận diện. Các mối quan hệ được mô tả ở đây giải thích tại sao loại HLA lại quan trọng đối với khả năng tương thích và tính nhạy cảm với bệnh tật; chúng là kiến thức nền tảng về nhận diện miễn dịch và không phải là cơ sở để chẩn đoán cá nhân, quyết định phân loại hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Khung khái niệm dựa trên các công trình thực nghiệm và cấu trúc mang tính bước ngoặt (các thí nghiệm giới hạn MHC và các cấu trúc tinh thể đầu tiên của các phân tử lớp I và lớp II) được củng cố trong các bài đánh giá và sách giáo khoa miễn dịch học lớn. Những tài liệu này mô tả sinh học đã được thiết lập hơn là các khuyến nghị lâm sàng.

History

MHC lần đầu tiên được nhận diện thông qua di truyền học cấy ghép vào giữa thế kỷ XX, khi các kháng nguyên thải ghép mô được lập bản đồ vào một locus phức hợp duy nhất. Các thí nghiệm năm 1974 của Zinkernagel và Doherty đã định hình lại chức năng của nó xung quanh sự nhận diện tế bào T, cho thấy kháng nguyên được nhìn thấy trong bối cảnh MHC tự thân, một phát hiện sau đó được công nhận bằng giải Nobel. Các cấu trúc tinh thể của HLA-A2 (Bjorkman et al., 1987) và HLA-DR1 (Brown et al., 1993) sau đó đã tiết lộ rãnh liên kết peptide và giải thích logic phân tử của sự trình diện và tính đa hình.

Key figures

• Rolf Zinkernagel
• Peter Doherty
• Pamela Bjorkman
• Don Wiley
• Jack Strominger
• Jan Klein

Seminal works

• zinkernagel-1974
• bjorkman-1987
• neefjes-2011
• trowsdale-2013

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa MHC và HLA là gì?

MHC (phức hợp hòa hợp mô chủ yếu) là thuật ngữ chung cho phức hợp gen và các sản phẩm của nó trên các loài; HLA (kháng nguyên bạch cầu người) là tên gọi cụ thể cho MHC của người.

Tại sao các phân tử MHC lại quan trọng đối với hệ thống miễn dịch?

Chúng trình diện các đoạn peptide trên bề mặt tế bào để các tế bào T có thể khảo sát các protein mà một tế bào đang tạo ra hoặc đã hấp thụ, đây là cách hệ thống miễn dịch thích ứng phát hiện các tế bào bị nhiễm, bất thường hoặc ngoại lai.