Phương trình Hill và tính hợp tác

Phương trình Hill là mô tả toán học tiêu chuẩn của đường cong đáp ứng liều hoặc đường cong hiệu ứng nồng độ dạng sigmoid. Nó biểu thị hiệu ứng dưới dạng một hàm bão hòa của nồng độ được điều chỉnh bởi hai tham số: giá trị bán tối đa (EC50), cố định vị trí của đường cong, và hệ số Hill, một số mũ kiểm soát độ dốc của đường cong và thường được hiểu là một chỉ số của tính hợp tác.

Definition

Phương trình Hill biểu thị hiệu ứng chuẩn hóa E/Emax dưới dạng C^n / (EC50^n + C^n), trong đó C là nồng độ, EC50 là nồng độ tạo ra hiệu ứng bán tối đa, và n là hệ số Hill xác định độ dốc của đường cong sigmoid; hệ số Hill được hiểu là một thước đo hiện tượng học của tính hợp tác.

Scope

Chủ đề này bao gồm dạng và các tham số của phương trình Hill, cách giải thích hệ số Hill và mối quan hệ của nó với tính hợp tác, sự khác biệt giữa một đường cong phù hợp theo hiện tượng học và một mô hình liên kết cơ chế, và những sai lầm phổ biến khi giải thích quá mức số mũ được điều chỉnh. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không cung cấp hướng dẫn về liều lượng.

Core questions

• Dạng của phương trình Hill là gì, và các tham số của nó có ý nghĩa gì?
• Hệ số Hill cho biết điều gì về độ dốc và tính hợp tác?
• Hệ số Hill lớn hơn, bằng, hoặc nhỏ hơn một liên quan như thế nào đến liên kết hợp tác?
• Tại sao hệ số Hill được điều chỉnh không phải lúc nào cũng là số đếm chính xác các vị trí liên kết?

Key concepts

• Phương trình Hill / mô hình Emax sigmoid
• Hệ số Hill (n)
• Tính hợp tác (dương và âm)
• EC50 và độ dốc đường cong
• Mô hình hiện tượng học so với mô hình cơ chế
• Điều chỉnh đường cong và ước tính tham số

Key theories

Phương trình Hill (mô hình Emax sigmoid)

Phương trình thực nghiệm của A. V. Hill mô tả một đường cong sigmoid bão hòa trong đó hiệu ứng tăng theo nồng độ được nâng lên lũy thừa n; trong dược lý học, nó được sử dụng làm mô hình Emax sigmoid, với EC50 thiết lập hiệu lực và hệ số Hill n thiết lập độ dốc.

Mechanisms

Hill đã giới thiệu phương trình của mình để mô tả sự liên kết sigmoid, dốc của oxy với hemoglobin, trong đó sự liên kết tại một vị trí dường như tăng cường sự liên kết tại các vị trí khác. Trong ứng dụng dược lý của nó như mô hình Emax sigmoid, hiệu ứng được viết dưới dạng một hàm của nồng độ được nâng lên lũy thừa n, sao cho n kiểm soát mức độ phản ứng tăng mạnh qua EC50. Hệ số Hill bằng một tương ứng với hành vi đơn giản, không hợp tác (một đường cong chiếm chỗ hyperbol trên trục tuyến tính); hệ số lớn hơn một cho thấy tính hợp tác dương và một đường cong dốc hơn, trong khi hệ số nhỏ hơn một cho thấy tính hợp tác âm hoặc tính không đồng nhất và một đường cong nông hơn. Điều quan trọng là, hệ số Hill là một mô tả hiện tượng học về độ dốc quan sát được, không phải là một số đếm trực tiếp các vị trí liên kết: trong các hệ thống thực với nhiều bước liên kết, nó chỉ đặt ra một giới hạn dưới cho số lượng các vị trí tương tác, và độ dốc cũng có thể phát sinh từ các đặc điểm của hệ thống phản ứng chứ không phải từ tính hợp tác liên kết. Các bài đánh giá của Goutelle và Weiss đều nhấn mạnh cả tiện ích rộng rãi của phương trình để điều chỉnh dữ liệu đáp ứng liều và sự thận trọng cần thiết khi đọc cơ chế từ số mũ được điều chỉnh.

Clinical relevance

Phương trình Hill cung cấp dạng hàm thường được sử dụng nhất để điều chỉnh và báo cáo dữ liệu nồng độ-hiệu ứng, tóm tắt hiệu lực và độ dốc trong một vài tham số. Mục này trình bày nó để tham khảo giáo dục; nó mô tả cách các đường cong được mô hình hóa và không phải là cơ sở để lựa chọn liều lượng hoặc điều trị cá nhân hóa.

History

A. V. Hill đã đề xuất phương trình của mình vào năm 1910 để điều chỉnh đường cong liên kết oxy dạng sigmoid của hemoglobin, gán độ dốc của nó cho sự tương tác giữa các vị trí liên kết. Phương trình này sau đó đã được áp dụng trong dược lý học như mô hình Emax sigmoid cho các đường cong nồng độ-hiệu ứng, và ý nghĩa cũng như việc lạm dụng hệ số Hill đã là chủ đề của nhiều đánh giá phương pháp luận lặp đi lặp lại, bao gồm cả của Weiss và Goutelle.

Debates

Hệ số Hill có đo lường số lượng vị trí liên kết không?

Hệ số Hill trên một báo hiệu tính hợp tác dương nhưng không bằng số lượng vị trí liên kết; nó chỉ cung cấp một giới hạn dưới và có thể bị thổi phồng hoặc biến dạng bởi các đặc điểm của hệ thống phản ứng, vì vậy việc đọc số lượng vị trí chính xác từ nó là một sự lạm dụng được công nhận.

Key figures

• Archibald Vivian Hill
• David Colquhoun
• Jacques Monod

Seminal works

• hill-1910
• goutelle-2008
• weiss-1997

Frequently asked questions

Hệ số Hill lớn hơn một có nghĩa là gì?

Nó có nghĩa là đường cong đáp ứng liều dốc hơn trường hợp không hợp tác đơn giản, thường được hiểu là tính hợp tác dương – liên kết hoặc kích hoạt tại một vị trí ưu tiên các vị trí khác – mặc dù giá trị này chỉ đặt ra một giới hạn dưới cho số lượng các vị trí tương tác.

Phương trình Hill có phải là một mô hình cơ chế không?

Chủ yếu nó là một sự điều chỉnh đường cong hiện tượng học: nó mô tả hình dạng của mối quan hệ nồng độ-hiệu ứng sigmoid một cách kinh tế, nhưng hệ số Hill được điều chỉnh không nên được đọc là một số đếm cơ chế chính xác của các vị trí liên kết nếu không có bằng chứng độc lập.