Phosphoryl hóa và Khử phosphoryl hóa

Phosphoryl hóa và khử phosphoryl hóa là quá trình thêm vào và loại bỏ thuận nghịch các nhóm phosphate trên protein, đây là dạng kiểm soát sau dịch mã phổ biến nhất trong các tế bào nhân chuẩn. Các protein kinase gắn phosphate từ ATP vào các gốc amino acid đặc hiệu, và các protein phosphatase loại bỏ chúng; sự cân bằng giữa các hoạt động đối lập này hoạt động như một công tắc phân tử để bật hoặc tắt các enzyme và protein truyền tín hiệu.

Definition

Phosphoryl hóa là quá trình chuyển một nhóm phosphate, thường từ ATP, lên một gốc serine, threonine hoặc tyrosine của một protein bởi một kinase, được xúc tác bởi enzyme; khử phosphoryl hóa là quá trình loại bỏ nhóm phosphate đó bởi một phosphatase, và chu trình thuận nghịch này điều hòa hoạt động của protein đã được biến đổi.

Scope

Mục này đề cập đến hóa học của quá trình phosphoryl hóa protein, vai trò của kinase và phosphatase, các gốc được biến đổi, và cách phosphoryl hóa thuận nghịch đóng vai trò là một công tắc trong quá trình trao đổi chất và truyền tín hiệu. Đây là một chủ đề tham khảo trong điều hòa enzyme và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng hoặc điều trị.

Core questions

• Việc thêm nhóm phosphate làm thay đổi hoạt động của enzyme như thế nào?
• Tại sao sự cân bằng kinase-phosphatase, chứ không phải riêng lẻ, lại là yếu tố quyết định trạng thái điều hòa?
• Những gốc amino acid nào được phosphoryl hóa và tại sao điều này lại quan trọng?
• Phosphoryl hóa thuận nghịch truyền tín hiệu qua tế bào như thế nào?

Key concepts

• Protein kinase và quá trình chuyển phosphate phụ thuộc ATP
• Protein phosphatase và quá trình loại bỏ phosphate
• Phosphoryl hóa serine, threonine và tyrosine
• Cân bằng kinase-phosphatase
• Thác phosphoryl hóa và khuếch đại tín hiệu
• Các miền liên kết phosphopeptide (ví dụ: SH2)

Key theories

Phosphoryl hóa thuận nghịch như một công tắc điều hòa

Krebs và Beavo đã tổng hợp bằng chứng cho thấy các kinase và phosphatase đối lập tạo ra một công tắc thuận nghịch kiểm soát hoạt động của enzyme, thiết lập phosphoryl hóa như một nguyên tắc điều hòa chung chứ không phải là một trường hợp đặc biệt.

Mechanisms

Một protein kinase xúc tác quá trình chuyển nhóm gamma-phosphate của ATP lên nhóm hydroxyl của một gốc serine, threonine hoặc tyrosine, tạo ra một nhóm cồng kềnh, tích điện âm làm thay đổi cấu trúc cục bộ và điện tích. Sự thay đổi cấu hình và điện tích này có thể kích hoạt hoặc làm bất hoạt enzyme mục tiêu hoặc tạo ra hoặc phá hủy một bề mặt liên kết cho các protein đối tác; các mô-đun chuyên biệt như miền SH2 nhận diện các gốc đã được phosphoryl hóa và từ đó lắp ráp các phức hợp truyền tín hiệu. Vì sự biến đổi này có thể đảo ngược, các protein phosphatase loại bỏ phosphate và đặt lại protein, do đó trạng thái phosphoryl hóa ổn định của bất kỳ vị trí nào phản ánh hoạt động tương đối của kinase và phosphatase đối lập. Được sắp xếp theo trình tự, các kinase tạo thành các chuỗi thác khuếch đại và tích hợp tín hiệu. Bộ gen người mã hóa một lượng lớn các kinase, nhấn mạnh tầm quan trọng của cơ chế này đối với điều hòa tế bào.

Clinical relevance

Phosphoryl hóa bị rối loạn là trung tâm của nhiều con đường bệnh lý, và các protein kinase là một trong những mục tiêu thuốc được theo đuổi nhiều nhất, do đó chủ đề này là nền tảng cho hóa sinh trong y học. Mục này mô tả cơ chế cơ bản để tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị.

History

Quá trình phosphoryl hóa protein thuận nghịch được Krebs và Fischer phát hiện vào những năm 1950 thông qua công trình của họ về sự hoạt hóa của glycogen phosphorylase, công trình mà sau này họ đã chia sẻ giải Nobel. Bài tổng quan năm 1979 của Krebs và Beavo đã củng cố nguyên tắc này trên nhiều enzyme, và việc nhận diện phosphoryl hóa tyrosine đã mở rộng nó sang sự tăng trưởng và truyền tín hiệu. Việc lập danh mục kinome người vào năm 2002 của Manning và các đồng nghiệp sau đó đã lập bản đồ toàn bộ các protein kinase người, định hình nghiên cứu hiện đại về điều hòa dựa trên phosphoryl hóa.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-beavo-1979
• hunter-1995
• manning-2002

Frequently asked questions

Tại sao phosphoryl hóa được gọi là một biến đổi thuận nghịch?

Vì một kinase thêm nhóm phosphate và một phosphatase có thể loại bỏ nó, cùng một protein có thể được chuyển đổi qua lại giữa trạng thái phosphoryl hóa và khử phosphoryl hóa.

Những amino acid nào thường được phosphoryl hóa nhất?

Trong các protein nhân chuẩn, các gốc serine, threonine và tyrosine là những mục tiêu thông thường, vì các nhóm hydroxyl của chúng có thể chấp nhận phosphate được chuyển.