Protein nhóm Polycomb và Trithorax

Protein nhóm Polycomb (PcG) và nhóm Trithorax (TrxG) là hai hệ thống đối lập của các yếu tố điều hòa chất nhiễm sắc, duy trì trạng thái biểu hiện gen bị ức chế và hoạt động có thể di truyền, tương ứng. Lần đầu tiên được xác định về mặt di truyền ở Drosophila là các yếu tố duy trì các kiểu gen homeotic (Hox), chúng là bộ máy phân tử nguyên mẫu của trí nhớ tế bào, giữ cho các quyết định phát triển ổn định qua nhiều lần phân chia tế bào.

Definition

Protein nhóm Polycomb là các phức hợp chất nhiễm sắc (đặc biệt là PRC1 và PRC2) thiết lập và duy trì sự ức chế phiên mã có thể di truyền, trong khi protein nhóm Trithorax là các phức hợp đối kháng duy trì hoạt động phiên mã có thể di truyền; cùng nhau chúng bảo tồn các trạng thái biểu hiện gen được thiết lập trong quá trình phát triển.

Scope

Chủ đề này bao gồm các phức hợp PcG và TrxG là gì, các dấu hiệu histone mà chúng tạo ra và đọc, cách chúng hình thành các trạng thái ức chế và hoạt động tự củng cố, và tại sao chúng được coi là hệ thống trí nhớ cốt lõi của sự phát triển đa bào. Nó coi các protein này là sinh học phân tử và phát triển, không phải là hướng dẫn lâm sàng hoặc điều trị.

Core questions

• PRC1 và PRC2 thiết lập và truyền bá trạng thái chất nhiễm sắc bị ức chế như thế nào?
• Các phức hợp nhóm Trithorax chống lại Polycomb để duy trì các trạng thái hoạt động như thế nào?
• Tại sao các hệ thống này được coi là chất nền phân tử của trí nhớ phát triển?
• Sự cân bằng giữa ức chế và kích hoạt được duy trì ổn định nhưng có thể chuyển đổi như thế nào?

Key concepts

• Các phức hợp ức chế Polycomb PRC1 và PRC2
• Trimethyl hóa H3K27 (H3K27me3)
• Ubiquitin hóa H2A bởi PRC1
• Các phức hợp nhóm Trithorax và methyl hóa H3K4
• Các yếu tố đáp ứng Polycomb (ở Drosophila)
• Duy trì gen Homeotic (Hox)
• Các trạng thái lưỡng ổn định bị ức chế so với hoạt động

Key theories

Sự truyền bá đọc-ghi H3K27me3 của PRC2

PRC2 trimethyl hóa histone H3 trên lysine 27 và được kích thích dị lập thể bởi cùng một dấu hiệu thông qua tiểu đơn vị EED của nó, tạo ra một vòng lặp đọc-ghi cho phép trạng thái ức chế H3K27me3 lan truyền dọc theo chất nhiễm sắc và được phục hồi sau khi sao chép - một cơ sở được đề xuất cho sự im lặng Polycomb có thể di truyền.

Mechanisms

Sự im lặng của PcG liên quan đến hai phức hợp: PRC2 tạo ra H3K27me3, và PRC1 nhận diện chất nhiễm sắc Polycomb và monoubiquitin hóa histone H2A trong khi nén nucleosome. Bởi vì PRC2 được kích hoạt dị lập thể bởi H3K27me3 thông qua tiểu đơn vị EED của nó, dấu hiệu này có thể vừa lan truyền theo cis vừa được phục hồi trên các histone mới được tạo ra sau khi sao chép, hỗ trợ sự ức chế có thể di truyền. Các phức hợp nhóm Trithorax chống lại điều này bằng cách methyl hóa H3K4 và duy trì chất nhiễm sắc hoạt động, dễ tiếp cận tại cùng các gen mục tiêu. Sự đối kháng giữa hai hệ thống, thường được neo tại các yếu tố điều hòa xác định, tạo ra các trạng thái ức chế hoặc hoạt động tự củng cố tồn tại qua quá trình phân chia tế bào và xác định trí nhớ của các kiểu gen phát triển.

Clinical relevance

Các thành phần Polycomb và Trithorax thường được mô tả là bị thay đổi trong các bệnh ung thư và hội chứng phát triển, đó là lý do tại sao logic bình thường của chúng là một phần của giáo dục di truyền cơ bản; các thành phần PRC2 cũng là mục tiêu của các liệu pháp điều tra. Mục này giải thích sinh học của chúng và không phải là nguồn khuyến nghị điều trị.

History

Các gen Polycomb và Trithorax được xác định thông qua di truyền học Drosophila là các yếu tố duy trì biểu hiện gen homeotic: đột biến Polycomb gây ra các biến đổi phía sau do mất sự ức chế, và đột biến Trithorax gây ra điều ngược lại do mất sự kích hoạt. Các hệ thống này sau đó được chứng minh là hoạt động thông qua chất nhiễm sắc, với hoạt động methyltransferase H3K27 của PRC2 và vai trò đọc-ghi của tiểu đơn vị EED của nó làm rõ cách sự ức chế Polycomb được truyền đi, và công trình song song xác định bộ máy methyl hóa H3K4 của Trithorax.

Debates

Polycomb được tuyển dụng đến các mục tiêu của nó ở động vật có vú như thế nào?

Ở Drosophila, các yếu tố đáp ứng Polycomb xác định tuyển dụng các phức hợp, nhưng việc nhắm mục tiêu ở động vật có vú ít rõ ràng hơn và được gán một cách khác nhau cho các đảo CpG không methyl hóa, các yếu tố phiên mã và RNA, khiến logic tuyển dụng trở thành một câu hỏi đang được nghiên cứu.

Key figures

• Renato Paro
• Danny Reinberg
• Raphael Margueron
• Edith Heard
• Vincenzo Pirrotta

Seminal works

• margueron-reinberg-2011
• grossniklaus-paro-2014
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa protein Polycomb và Trithorax là gì?

Protein nhóm Polycomb duy trì các gen ở trạng thái bị ức chế ổn định, trong khi protein nhóm Trithorax duy trì trạng thái hoạt động đối lập; cùng nhau chúng giữ cho các quyết định biểu hiện gen phát triển được cố định qua các lần phân chia tế bào.

Tại sao dấu hiệu H3K27me3 lại quan trọng đối với trí nhớ?

PRC2 vừa tạo ra H3K27me3 vừa được kích thích bởi nó, vì vậy dấu hiệu ức chế có thể lan truyền và được phục hồi sau khi sao chép DNA, cho phép trạng thái im lặng được di truyền cho các tế bào con.