Phân tách pha và các miền nhiễm sắc thể

Phân tách pha là một nguyên tắc tổ chức được đề xuất cho nhiễm sắc thể, trong đó các tương tác đa hóa trị giữa protein, axit nucleic và histone biến đổi thúc đẩy sự hình thành các khoang không màng – các chất ngưng tụ sinh học phân tử – tập trung các yếu tố đặc hiệu. Áp dụng cho nhiễm sắc thể, mô hình này cung cấp một cách để xây dựng và ổn định các miền rời rạc, chẳng hạn như dị nhiễm sắc thể, có thể giúp lưu trữ và truyền bá các trạng thái biểu hiện gen.

Definition

Phân tách pha trong nhiễm sắc thể là sự tách rời của các phân tử sinh học thành các khoang cô đặc, giống chất lỏng thông qua các tương tác đa hóa trị; các miền nhiễm sắc thể là các vùng riêng biệt về không gian, có chức năng gắn kết của bộ gen (ví dụ dị nhiễm sắc thể hoặc các khoang hoạt động) mà sự tổ chức như vậy, cùng với các cơ chế khác, có thể giúp xác định và duy trì.

Scope

Chủ đề này bao gồm khái niệm phân tách pha lỏng-lỏng được áp dụng cho nhiễm sắc thể, bằng chứng cho thấy dị nhiễm sắc thể và bộ máy phiên mã có thể hình thành các chất ngưng tụ, và nguyên tắc tổ chức này liên quan như thế nào đến sự ổn định của các miền nhiễm sắc thể và trí nhớ tế bào. Đây là một chủ đề tham khảo trong sinh học phân tử và sinh học lý sinh và được trình bày như một mô hình đang phát triển, không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Dị nhiễm sắc thể và bộ máy phiên mã có thể hình thành các chất ngưng tụ phân tách pha trong tế bào không?
• Phân tách pha sẽ giúp thiết lập và ổn định các miền nhiễm sắc thể rời rạc như thế nào?
• Sự phân vùng bởi các chất ngưng tụ có góp phần vào tính di truyền của các trạng thái nhiễm sắc thể không?
• Bằng chứng cho thấy phân tách pha, chứ không phải các lực khác, thúc đẩy sự hình thành miền mạnh đến mức nào?

Key concepts

• Phân tách pha lỏng-lỏng
• Các chất ngưng tụ sinh học phân tử
• Đa hóa trị và các vùng không có cấu trúc nội tại
• HP1 và các chất ngưng tụ dị nhiễm sắc thể
• Các chất ngưng tụ phiên mã tại các yếu tố tăng cường
• Các miền và khoang nhiễm sắc thể

Key theories

Mô hình phân tách pha của sự phân vùng nhiễm sắc thể

Mô hình đề xuất rằng các tương tác đa hóa trị – ví dụ các protein HP1 bắc cầu các nucleosome được methyl hóa H3K9, hoặc các chất đồng hoạt hóa tập hợp tại các yếu tố tăng cường siêu cấp – thúc đẩy sự phân tách pha lỏng-lỏng tập trung các yếu tố vào các chất ngưng tụ, xây dựng các khoang dị nhiễm sắc thể và phiên mã và có khả năng đệm và truyền bá các trạng thái của chúng.

Mechanisms

Trong mô hình phân tách pha, các protein có vùng đa hóa trị hoặc vùng không có cấu trúc nội tại trải qua quá trình tách rời phụ thuộc nồng độ thành các giọt giống chất lỏng, tập trung các phân tử cụ thể và loại trừ các phân tử khác. Đối với dị nhiễm sắc thể, các protein HP1 liên kết với nucleosome được methyl hóa H3K9 có thể tạo thành các giọt trong ống nghiệm và đã được liên kết với các khoang dị nhiễm sắc thể trong tế bào, cung cấp một cách để tập hợp và cô lập nhiễm sắc thể bị bất hoạt thành một miền gắn kết. Một logic tương tự đã được đề xuất cho kiểm soát phiên mã, nơi các chất đồng hoạt hóa và bộ máy phiên mã có thể tập hợp thành các chất ngưng tụ tại các vùng hoạt động cao. Bằng cách tập trung các yếu tố ghi, đọc và cấu trúc, các khoang như vậy có thể củng cố trạng thái nhiễm sắc thể cục bộ và giúp nó tồn tại, mặc dù mức độ mà phân tách pha tự thân thúc đẩy các miền này trong tế bào sống vẫn đang được tích cực điều tra.

Clinical relevance

Sinh học chất ngưng tụ ngày càng được thảo luận liên quan đến điều hòa gen và bệnh tật, và việc hiểu rõ sự phân vùng nhiễm sắc thể là một phần của giáo dục sinh học phân tử cơ bản. Mục này trình bày một mô hình tổ chức đang phát triển và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị.

History

Phân tách pha lỏng-lỏng đi vào sinh học tế bào thông qua các nghiên cứu về các bào quan không màng vào đầu những năm 2010, được coi là một nguyên tắc tổ chức chung. Nó được mở rộng sang nhiễm sắc thể vào năm 2017, khi hai nghiên cứu báo cáo rằng các protein HP1 tạo thành các giọt lỏng và phân tách pha có thể thúc đẩy sự hình thành miền dị nhiễm sắc thể, và khi một mô hình phân tách pha cho kiểm soát phiên mã được đề xuất. Khung này vẫn đang được tranh luận tích cực khi các phương pháp để kiểm tra hành vi pha trong tế bào sống được cải thiện.

Debates

Phân tách pha có thực sự thúc đẩy sự hình thành miền nhiễm sắc thể trong tế bào không?

Trong khi sự hình thành giọt trong ống nghiệm và một số quan sát tế bào hỗ trợ mô hình chất ngưng tụ cho dị nhiễm sắc thể và phiên mã, các nhà phê bình lưu ý rằng sự xuất hiện giống chất lỏng không chứng minh phân tách pha là yếu tố tổ chức nhân quả in vivo, và các cơ chế thay thế hoặc bổ sung vẫn có thể xảy ra.

Key figures

• Anthony Hyman
• Geeta Narlikar
• Gary Karpen
• Richard Young
• Clifford Brangwynne

Seminal works

• larson-2017
• strom-2017
• hnisz-2017
• hyman-2014

Frequently asked questions

Chất ngưng tụ sinh học phân tử là gì?

Đó là một khoang không màng, giống chất lỏng hình thành khi các phân tử sinh học đa hóa trị tách rời khỏi môi trường xung quanh, tập trung các protein và axit nucleic đặc hiệu; các protein nhiễm sắc thể như HP1 có thể tạo thành các chất ngưng tụ như vậy.

Phân tách pha có thể liên quan đến trí nhớ tế bào như thế nào?

Bằng cách tập hợp các yếu tố ghi, đọc và cấu trúc vào một khoang gắn kết, các chất ngưng tụ có thể củng cố trạng thái nhiễm sắc thể cục bộ và giúp nó tồn tại, mặc dù việc phân tách pha có thực sự thúc đẩy các miền di truyền trong tế bào hay không vẫn đang được kiểm tra.