Di truyền quần thể ký sinh trùng và kháng thuốc

Quần thể ký sinh trùng mang sự đa dạng di truyền mà chọn lọc tự nhiên tác động lên, và thuốc chống ký sinh trùng là một trong những áp lực chọn lọc mạnh mẽ nhất mà chúng phải đối mặt. Kháng thuốc phát sinh khi các biến thể kháng thuốc hiếm gặp sống sót sau điều trị và lây lan, một quá trình được định hình bởi cách ký sinh trùng sinh sản, tái tổ hợp và di cư. Việc tìm hiểu di truyền quần thể này giải thích tại sao kháng thuốc xuất hiện, nơi nó xuất hiện đầu tiên và tốc độ lây lan của nó.

Definition

Di truyền quần thể ký sinh trùng là nghiên cứu về sự đa dạng di truyền và sự thay đổi của nó trong và giữa các quần thể ký sinh trùng; kháng thuốc là sự giảm tính nhạy cảm di truyền của ký sinh trùng đối với một loại thuốc mà, dưới áp lực điều trị, được chọn lọc ưu tiên và có thể lây lan.

Scope

Chủ đề này bao gồm cấu trúc di truyền của quần thể ký sinh trùng, các cơ chế mà chọn lọc và dòng gen thúc đẩy sự xuất hiện và lây lan của kháng thuốc, và việc sử dụng các dấu hiệu phân tử để theo dõi nó. Nó chủ yếu dựa vào ký sinh trùng sốt rét như một ví dụ được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất; đây là tài liệu tham khảo về các quá trình tiến hóa và quần thể và không cung cấp hướng dẫn lựa chọn hoặc liều lượng thuốc.

Core questions

• Sự đa dạng di truyền được tổ chức như thế nào trong và giữa các quần thể ký sinh trùng?
• Áp lực thuốc chọn lọc các biến thể kháng thuốc như thế nào?
• Điều gì quyết định tốc độ kháng thuốc xuất hiện và lây lan về mặt địa lý?
• Các dấu hiệu phân tử có thể được sử dụng như thế nào để phát hiện và theo dõi kháng thuốc?

Key concepts

• Đa dạng di truyền và đa hình
• Chọn lọc định hướng dưới áp lực thuốc
• Tái tổ hợp và giao phối chéo
• Dòng gen và sự di cư của các chủng kháng thuốc
• Dấu hiệu kháng thuốc phân tử
• Đa nhiễm
• Nguồn gốc và sự lây lan của kháng thuốc

Key theories

Chọn lọc dưới áp lực thuốc

Điều trị bằng thuốc tạo ra chọn lọc định hướng mạnh mẽ: ký sinh trùng mang các biến thể kháng thuốc sống sót và sinh sản trong khi các ký sinh trùng nhạy cảm bị tiêu diệt, do đó tần số kháng thuốc tăng lên ở bất cứ nơi nào thuốc được sử dụng rộng rãi.

Mechanisms

Kháng thuốc bắt đầu bằng một đột biến hoặc sự khuếch đại gen làm giảm tác dụng của thuốc đối với ký sinh trùng. Khi thuốc được sử dụng rộng rãi, các ký sinh trùng nhạy cảm bị tiêu diệt và biến thể kháng thuốc hiếm gặp có được lợi thế sống sót, làm tăng tần số của nó qua các chu kỳ lây truyền liên tiếp. Ở các ký sinh trùng tái tổ hợp giới tính như Plasmodium, sự giao phối chéo trong giai đoạn muỗi có thể phá vỡ hoặc kết hợp các alen kháng thuốc, trong khi sự di cư của vật chủ và vật trung gian bị nhiễm bệnh làm lây lan các dòng kháng thuốc giữa các vùng. Cấu trúc di truyền của quần thể, bao gồm tần suất các kiểu gen ký sinh trùng khác nhau đồng nhiễm một vật chủ, ảnh hưởng đến tốc độ kháng thuốc phát sinh và được chọn lọc. Các dấu hiệu phân tử liên quan đến kháng thuốc cho phép theo dõi các quá trình này theo không gian và thời gian.

Clinical relevance

Sự tiến hóa của kháng thuốc làm giảm hiệu quả của thuốc chống ký sinh trùng và định hình lại chính sách điều trị ở cấp độ quần thể, đó là lý do tại sao việc giám sát các dấu hiệu kháng thuốc cung cấp thông tin về loại thuốc nào vẫn còn hiệu quả trong một khu vực. Mục này mô tả các quá trình tiến hóa và dịch tễ học và không phải là cơ sở để lựa chọn liệu pháp cho từng bệnh nhân.

Epidemiology

Kháng thuốc đối với các loại thuốc chống sốt rét liên tiếp đã nhiều lần xuất hiện ở Đông Nam Á và lây lan sang các nơi khác; kháng thuốc đối với các loại thuốc trước đó như chloroquine đã trở nên phổ biến, và giảm tính nhạy cảm với artemisinin đã được ghi nhận ở khu vực Greater Mekong và được chứng minh là lây lan khắp khu vực. Những mô hình này minh họa cách chọn lọc và dòng gen định hình lịch sử địa lý của kháng thuốc.

History

Cơ sở di truyền của kháng thuốc chống sốt rét đã được làm rõ vào cuối thế kỷ XX khi kháng chloroquine lây lan toàn cầu, thúc đẩy sự quan tâm đến di truyền quần thể của Plasmodium. Tổng hợp năm 2010 của Mackinnon và Marsh đã định hình sự tiến hóa của ký sinh trùng như một cảnh quan chọn lọc, và việc ghi nhận kháng artemisinin từ năm 2009 trở đi, tiếp theo là bằng chứng về sự lây lan của nó, đã làm mới sự chú ý đến cách kháng thuốc bắt nguồn và lây lan.

Debates

Kháng thuốc xuất hiện một lần và lây lan, hay lặp đi lặp lại và độc lập?

Đối với một số loại thuốc chống sốt rét, kháng thuốc dường như đã lây lan từ những nguồn gốc hạn chế, trong khi đối với những loại khác, sự xuất hiện độc lập là có thể; việc phân biệt sự lây lan từ một nguồn gốc duy nhất với nhiều nguồn gốc độc lập là rất quan trọng để hiểu và kiểm soát kháng thuốc.

Key figures

• Margaret Mackinnon
• Kevin Marsh
• Arjen Dondorp
• Steven Meshnick
• François Nosten

Seminal works

• mackinnon-marsh-2010
• dondorp-2009
• wongsrichanalai-2002

Frequently asked questions

Tại sao kháng thuốc xuất hiện rất thường xuyên ở ký sinh trùng?

Thuốc chống ký sinh trùng tạo ra chọn lọc mạnh mẽ, vì vậy bất kỳ biến thể di truyền nào sống sót sau điều trị đều có được lợi thế sinh sản lớn và tăng tần số; quần thể ký sinh trùng lớn và việc sử dụng thuốc thường xuyên khiến các biến thể như vậy có khả năng phát sinh và lây lan.

Sự lây lan của kháng thuốc được theo dõi như thế nào?

Các dấu hiệu phân tử liên quan đến việc giảm tính nhạy cảm với thuốc được khảo sát trên các quần thể và khu vực, cho phép các nhà nghiên cứu phát hiện các dòng kháng thuốc và theo dõi sự lây lan địa lý của chúng theo thời gian.