Các hợp chất Nitrat và Nitrit

Nitrat và nitrit hữu cơ là các thuốc giãn mạch hoạt động như những chất cho nitric oxide ngoại sinh. Sau khi được hoạt hóa sinh học trong mô mạch máu, chúng giải phóng nitric oxide, chất này kích thích guanylyl cyclase hòa tan để tăng cyclic GMP và làm giãn cơ trơn mạch máu – chủ yếu ở tĩnh mạch với liều lượng thông thường, giúp giảm tiền gánh tim và làm giảm thiếu máu cơ tim trong bệnh đau thắt ngực.

Definition

Các hợp chất nitrat và nitrit là thuốc giãn mạch cho nitric oxide, sau khi được hoạt hóa sinh học bằng enzym hoặc không bằng enzym, giải phóng nitric oxide để kích hoạt guanylyl cyclase hòa tan, tăng cyclic GMP, và làm giãn cơ trơn mạch máu, tạo ra giãn tĩnh mạch và giãn mạch vành.

Scope

Chủ đề này bao gồm quá trình hoạt hóa sinh học và cơ chế nitric oxide / cyclic GMP của nitrat hữu cơ, các tác dụng huyết động học của chúng, vấn đề dung nạp nitrat, và vị trí của chúng trong số các thuốc giãn mạch tim mạch. Đây là một tài liệu tham khảo dược lý và không cung cấp hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị cá thể hóa.

Core questions

• Nitrat hữu cơ được hoạt hóa sinh học như thế nào để giải phóng nitric oxide?
• Con đường nitric oxide / cyclic GMP làm giãn cơ trơn mạch máu như thế nào?
• Tại sao việc tiếp xúc nitrat liên tục lại gây ra sự dung nạp?
• Cơ sở huyết động học của việc nitrat làm giảm đau thắt ngực là gì?

Key concepts

• Sự cho nitric oxide
• Hoạt hóa sinh học của nitrat hữu cơ
• Guanylyl cyclase hòa tan và cyclic GMP
• Giãn tĩnh mạch và giảm tiền gánh
• Giãn mạch vành
• Dung nạp nitrat và các khoảng thời gian không dùng nitrat

Key theories

Giãn mạch qua nitric oxide / cyclic GMP

Nitric oxide, phân tử chịu trách nhiệm cho hoạt tính của yếu tố giãn mạch có nguồn gốc từ nội mô, kích hoạt guanylyl cyclase hòa tan trong cơ trơn mạch máu để tăng cyclic GMP, làm giảm calci nội bào và tạo ra sự giãn mạch; nitrat hữu cơ khai thác con đường này bằng cách hoạt động như những chất cho nitric oxide ngoại sinh.

Mechanisms

Nitrat hữu cơ như nitroglycerin là tiền chất trải qua quá trình hoạt hóa sinh học trong cơ trơn mạch máu – aldehyde dehydrogenase ty thể góp phần vào bước này đối với nitroglycerin – giải phóng nitric oxide hoặc một chất liên quan. Nitric oxide, được xác định là chất mang hoạt tính của yếu tố giãn mạch có nguồn gốc từ nội mô, kích thích guanylyl cyclase hòa tan để tăng cyclic GMP; cyclic GMP kích hoạt protein kinase G, làm giảm calci trong bào tương, và làm giãn cơ trơn. Sự giãn tĩnh mạch chiếm ưu thế ở liều lượng thông thường làm giảm tiền gánh và sức căng thành tâm thất, giảm nhu cầu oxy cơ tim, trong khi giãn mạch vành có thể cải thiện nguồn cung cấp. Tiếp xúc liên tục làm giảm đáp ứng (dung nạp), một phần được cho là do suy giảm hoạt hóa sinh học và tăng stress oxy hóa liên quan đến cùng bộ máy enzym, đó là lý do tại sao các khoảng thời gian không dùng nitrat được sử dụng.

Clinical relevance

Nitrat là những tác nhân đã được sử dụng từ lâu để giảm triệu chứng đau thắt ngực và có vai trò trong việc quản lý suy tim cấp và sung huyết phổi như các thuốc giãn mạch giảm tiền gánh. Mục này mô tả cơ chế và tác dụng huyết động học của chúng để tham khảo giáo dục; nó không phải là cơ sở để kê đơn, lên lịch trình hoặc kết hợp các loại thuốc này cho từng bệnh nhân cụ thể.

Epidemiology

Nitrat hữu cơ vẫn được sử dụng rộng rãi để giảm triệu chứng hơn là để giảm tỷ lệ tử vong, và các hướng dẫn hiện hành xếp chúng vào nhóm các lựa chọn chống đau thắt ngực và giãn mạch. Hạn chế thực tế chính của chúng ở cấp độ dân số là sự phát triển dung nạp khi sử dụng liên tục, được quản lý bằng các phác đồ liều lượng cho phép các khoảng thời gian không dùng nitrat.

History

Amyl nitrit và nitroglycerin đã được đưa vào sử dụng lâm sàng để điều trị đau thắt ngực vào thế kỷ XIX, rất lâu trước khi cơ chế của chúng được hiểu rõ. Cơ sở phân tử xuất hiện vào cuối thế kỷ XX với việc xác định yếu tố giãn mạch có nguồn gốc từ nội mô là nitric oxide và làm sáng tỏ con đường tín hiệu nitric oxide / cyclic GMP – công trình được công nhận bằng giải Nobel năm 1998 – đã định hình lại nitrat hữu cơ như những chất cho nitric oxide ngoại sinh và làm rõ cơ sở của sự dung nạp nitrat.

Debates

Cơ chế dung nạp nitrat là gì và làm thế nào để giảm thiểu tốt nhất?

Tiếp xúc nitrat liên tục làm giảm đáp ứng giãn mạch thông qua suy giảm hoạt hóa sinh học và stress oxy hóa; những đóng góp tương đối của các quá trình này, và các chiến lược tốt nhất để duy trì hiệu quả, vẫn là những lĩnh vực đang được nghiên cứu.

Key figures

• Salvador Moncada
• Robert Furchgott
• Ferid Murad
• Louis Ignarro
• Thomas Münzel

Seminal works

• palmer-1987

Frequently asked questions

Tại sao nitrat hữu cơ được gọi là chất cho nitric oxide?

Sau khi được hoạt hóa sinh học trong mô mạch máu, chúng giải phóng nitric oxide (hoặc một chất liên quan), đây là cùng một phân tử tín hiệu mà nội mô sản xuất để làm giãn mạch máu; các loại thuốc này cung cấp phân tử này một cách ngoại sinh.

Tại sao việc sử dụng nitrat liên tục lại mất đi hiệu quả?

Tiếp xúc kéo dài tạo ra sự dung nạp, được cho là do suy giảm hoạt hóa sinh học và tăng stress oxy hóa, đó là lý do tại sao các phác đồ liều lượng thường bao gồm một khoảng thời gian không dùng nitrat để phục hồi khả năng đáp ứng.